Понятие и виды мутаций. Роль муосом в патологии

Понятие мутации как любого наследственного изменения, не связанного с расщеплением или с обычной рекомбинацией неизмененного генетического материала. Типы хромосомных мутаций. Активность муосомальных ферментов при разных патологических состояниях.
Краткое сожержание материала:

Размещено на

Размещено на

Содержание

1.Понятие и виды мутаций 2

2.Активность муосомальных ферментов при различных патологических состояниях 7

1.Понятие и виды мутаций

Хотя гены замечательно устойчивы и передаются последующим поколениям с большой точностью, в них время от времени происходят изменения, называемые мутациями. После того как ген мутировал в новую форму, эта новая форма оказывается устойчивой и обычно склонна к новым изменениям не более, чем исходный ген. Тем, кто занимается селекцией растений и животных, давно известно, что даже после тщательного инбридинга в линии могут иногда появляться индивидуумы, заметно отличающиеся от родителей по одному или нескольким признакам. В XIX в. таких индивидуумов называли «спортами», а сейчас их называют «мутантами». Мутанты послужили материалом для создания многих новых сортов и пород. В природе также постоянно возникают мутантные формы, которые имеют огромное биологическое значение, так как служат «сырьем» для эволюции на основе естественного отбора.

Мутацию можно определить как любое наследственное изменение, не связанное с расщеплением или с обычной рекомбинацией неизмененного генетического материала. Мутации обусловливают разнообразие генетического материала, которое открывает возможность для изучения наследования; исследование же природы мутационного процесса дает ключ к познанию природы самого генетического материала.

Мутация может быть обусловлена изменением числа хромосом в одной клетке, изменением структуры хромосомы или изменением в молекуле ДНК, образующей отдельный ген. В результате нерасхождения одной пары хромосом в мейозе число хромосом у потомства может увеличиться или уменьшиться на 1 по сравнению с нормальным. Чаще, особенно у растений, вследствие аномалий митоза или мейоза в ядро включается целый добавочный набор хромосом. Среди видов культурной пшеницы есть виды с 14 (2га), 28 (4ге) и 42 (бге) хромосомами. Индивидуумы с добавочными наборами хромосом называются полиплоидами. У полиплоида клетки обычно крупнее клеток соответствующих диплоидных особей и организм в целом может быть также более крупным и мощным, чем у диплоида.

Некоторые мутации, называемые хромосомными, сопровождаются видимыми изменениями в структуре хромосом. Эти изменения могут состоять в выпадении (делеция) или удвоении (дупликация) какого-либо участка хромосомы (рис 1) или же в перенесении (транслокация) его в другрй участок негомологичной хромосомы; наконец, участок может оказаться повернутым на 180% оставаясь в той же хромосоме (инверсия).

Рис 1.Схема, иллюстрирующая различные типы хромосомных мутаций.

Точковые, или генные мутации не сопровождаются видимыми изменениями в структуре хромосомы. Предполагается, что эти изменения, происходящие на молекулярном уровне, столь невелики, что их нельзя обнаружить под микроскопом. Поскольку считается, что наследственный материал -- это молекулы ДНК, имеющие структуру двойной спирали, а специфичность гена обусловлена специфической последовательностью нуклеотидов, точковые мутации можно рассматривать как какие-то изменения в последовательности нуклеотидов внутри определенного участка ДНК. Однако для определения последовательности нуклеотидов в цепи молекулы ДНК не существует методов, сравнимых с изящными биохимическими методами, служащими для определения последовательности аминокислот в пептидной цепи.

Из всех этих теорий следует, что замещение в молекуле ДНК одного из специфических пуриновых или пиримидиновых нуклеотидов их аналогами, например азагуанином или бромурацилом, должно привести к мутации. Однако в нескольких опытах с бактериофагами включение аналогов не вызывало явных мутаций. Изучение генетического кода показывает, что вследствие вырожденного характера этого кода некоторые изменения пар оснований не должны сопровождаться заменой аминокислот в белке.

У других организмов включение бромурацила в ДНК действительно приводило к увеличению частоты мутаций. Различные химические вещества, известные как мутагены,-- азотистые аналоги иприта, эпоксиды, азотистая кислота, алкилирующие агенты -- способны реагировать со специфическими основаниями в молекуле ДНК и изменять их свойства. Включение аналога в ДНК может вести к ошибкам при соединении нуклеотидов в пары в процессе последующих репликаций (рис 2). Бромурацил, включенный в ДНК вместо тимина, соединяется с гуанином гораздо чаще, чем с аденином -- обычным партнером природного тимина. Это обычно ведет к замещению пары Г-Ц в этом пункте последовательности парой А--Т.

В присутствии мутагенного аналога частота ошибок при соединении нуклеотидов в пары может возрасти и привести к образованию молекулы ДНК, содержащей только природные основания (без аналогов), но расположенные в ином порядке. Это нарушение нормальной последовательности оснований имеет серьезные последствия, так как при дальнейших репликациях механизм синтеза ДНК обеспечивает сохранение измененной последовательности. По определению можно считать, что мутация действительно произошла лишь в том случае, если изменения, внесенные в молекулу ДНК, обнаруживают, способность воспроизводиться неопределенно большое число раз.

Рис 2. Схема, показывающая каким образом какой-либо аналог пурина или пиримидина может нарушить процесс репликации и вызвать мутацию -- изменение последовательности нуклеотидрв в ДНК (показано черным).

Нуклеотиды новой цепи, возникающей при каждой репликации, показаны точками. В данном случае возникли две новые пары гуанин -- цитозин. Вероятно, замещении одной нары аденин -- тимин на гуанин -- цитозин было бы достаточно для возникновения мутации, если бы оно произошло в одном из кодирующих триплетов, а не в «бессмысленной» части нуклсотидной последовательности.

Генные мутации обычно возникают вследствие ошибок в спаривании оснований во время репликации; например, пара А--Т, находясь в определенном участке нормального гена, может быть заменена парой Г--Ц, Ц--Г или Т--А. В результате транскрипции измененной ДНК будет синтезироваться измененная информационная РНК, а это приведет к построению пептидной цепи, в которой одна аминокислота заменена другой. Если замененная аминокислота расположена в активном центре фермента или около него, то это может привести к значительному снижению или видоизменению ферментативной активности измененного белка. Если же эта аминокислота находится в другом участке молекулы фермента, то замена может не оказать на его свойства никакого или почти никакого влияния и поэтому пройдет незамеченной. Возможно, что действительное число генных мутаций гораздо больше числа тех мутаций, которые мы можем обнаружить.

Если бы в молекулу ДНК добавилась или, наоборот, выпала из нее одна пара нуклеотидов, то границы всех расположенных после нее кодонов оказались бы сдвинутыми, что совершенно изменило бы структуру синтезируемой пептидной цепи нее биологическую активность. Например, если последовательность ЦАГТТЦАТГ при ее «считывании» расчленяется на кодоны ЦАГ, ТТЦ, АТГ, то после добавления Г между двумя Т получилась бы последовательность ЦАГТГТЦАТГ, которая будет считываться как ЦАГ, ТГТ, ЦАТ, Г...

Генные мутации можно вызвать, воздействуя на клетку не только химическими веществами, но и разнообразными видами радиации -- рентгеновыми, ультрафиолетовыми и гамма-лучами и различными радиоактивными излучениями. Каким образом рентгеновы лучи и другие формы радиации вызывают изменение пар основании, еще не ясно; возможно, что при действии излучения на воду образуются короткоживущие, но чрезвычайно реактивные свободные радикалы, которые и взаимодействуют со специфическими основаниями.

Мутации возникают и спонтанно, с низкими, но измеримыми частотами, характерными для каждого вида и каждого гена; некоторые гены значительно «мутабильнее» других. Естественные излучения, например космические лучи, вероятно, играют некоторую роль в возникновении спонтанных мутаций, но, несомненно, в этом участвуют и другие существенные факторы. Частоты спонтанных мутаций различных генов человека лежат в пределах от 1 * 10~5 до 1 * 10~3 на ген на поколение. Поскольку у человека в общей сложности имеется примерно 2,3-10*4 генов, общая частота его мутаций оказывается порядка одной мутации на каждого индивидуума в каждом поколении. Другими словами, у каждого из нас в среднем имеется какой-либо мутантный ген, которого не было ни у одного из наших родителей.

Можно сделать выводы:

Мутации различают хромосомные (проявившиеся) и генные (скрытые).

Генные мутации можно вызвать, воздействуя на клетку химическими веществами, а также разнообразными видами радиации -- рентгеновыми, ультрафиолетовыми и гамма-лучами и различными радиоактивными излучениями.

Генные мутации обычно возникают вследствие ошибок в спаривании оснований во время репликации.

2. Активность муосомальных ферментов при различных патологических состояниях

Открытие муосом повлекло за собой исследование их роли в патологии. В настоящее время включение муосом в развитие патологических процессов может быть представлено в связи со следующими механизмами:

1. перегрузкой вакуоляроного аппарата вследствие несоответствия переваривающей способности муосом количеству и качеству поступающих в клетку субстратов;

2. с прямым действием на компоненты цитоплазмы и цитоструктуры муосомальных ферментов, оказавшихся за пределами муосом при нарушении целостности их мембран;

3. с повреждающим действием муосомальных гидролаз, секретированных...