Нитроксильные радикалы ряда имидазолидина с объемными заместителями в ближайшем окружении нитроксильной группы. Синтез нитроксильных радикалов на базе 4Н-имидазол-3-оксидов. Процесс разложения трет-бутил-бутил-замещенных нитроксильных радикалов.
Краткое сожержание материала:

Размещено на

Введение

Нитроксильные радикалы (нитроксиды, НР) - наиболее распространённый класс стабильных органических радикалов. Небольшие молекулы нитроксидов с легко варьируемой структурой обладают уникальными свойствами, обеспечивающими многообразие и постоянное расширение их применений в различных областях науки и техники. Наиболее быстро развиваются работы по применению НР в биофизике, в медицине и в химии полимеров.

В биофизике НР используются для изучения строения и механизмов взаимодействия сложных биомолекул и исследования процессов, обеспечивающих различные аспекты жизнедеятельности клеток. Развитие новых физических методов исследования на основе низкопольного ЭПР и эффекта Оверхаузера открывает новые возможности для неинвазивного исследования живых объектов и диагностики при помощи парамагнитных молекулярных зондов. Широкое применение НР в этой сфере осложняется их восстановлением в диамагнитные продукты (гидроксиамины) под действием биогенных антиоксидантов и ферментативных систем.

Применение НР в медицине связано с их свободно-радикальной природой и способностью как к одноэлектронному окислению, так и восстановлению. Благодаря этой особенности НР чрезвычайно легко взаимодействуют с активными радикалами, образующимися в результате протекания различных окислительных процессов в живых системах. Благодаря этому НР блокируют развитие цепных радикальных процессов с участием активных форм кислорода (АФК), с которыми связывают развитие различных патологий. Реагируя с активными радикалами, НР могут образовывать устойчивые аддукты либо претерпевать одноэлектронное восстановление или окисление с образованием гидроксиамина (ГА) или оксоаммониевого катиона соответственно. Последний быстро превращается в гидроксиамин, реагируя с органическими соединениями. Гидроксиамины в свою очередь способны реагировать с АФК, при этом регенерируются НР. Совокупность этих процессов обусловливает высокую антиоксидантную активность НР. Показано, что НР, подобно природному ферменту супероксиддисмутазе, катализируют диспропорционирование супероксидного радикала, являющегося основным источником всех АФК в организме. Антиоксидантная активность обусловливает применения НР в фармакологии для защиты от ионизирующего излучения, профилактики и лечения онкологических заболеваний, нейродегенеративных болезней, гипертонии, а также предотвращения повреждения тканей вследствие ишемии/реперфузии. Следует отметить, что биологическая активность НР и соответствующих гидроксиаминов может различаться. Различие в биологической активности часто наблюдают в экспериментах на клеточных культурах, где небольшое количество клеток не может быстро изменить соотношение НР и ГА. В экспериментах in vivo, напротив, эти различия сглажены. Вследствие реакции гидроксиаминов с постоянно образующимися АФК, в живых тканях наблюдается некое равновесие между НР и ГА, сдвинутое в сторону образования гидроксиамина. Можно ожидать, что изменение положения этого равновесия может существенно повлиять на биологическую активность.

В основе использования НР в химии полимеров лежит их способность обратимо реагировать с короткоживущими С-центрированными радикалами. Проведение радикальной полимеризации виниловых мономеров в присутствии НР приводит к обратимому захвату радикалов растущих полимерных цепей с образованием макроалкоксиаминов. В результате концентрация растущих цепей понижается до необходимого минимума, что существенно снижает вклад процессов рекомбинации (необратимого обрыва цепи) и позволяет получать полимеры более высокого качества с узким распределением по молекулярной массе. Более того, полученные полимеры, как правило, имеют структуру макроалкоксиамина, что позволяет реинициировать полимеризацию в присутствии другого мономера и получать блок-сополимеры регулярного строения. Уникальные свойства последних, например, способность к самоорганизации в наноструктуры, делают их перспективной основой для создания высокотехнологичных материалов.

Развитие упомянутых выше применений порождает постоянный интерес к синтезу новых производных. В связи с этим химия НР продолжает быстро развиваться. Одним из активно развиваемых направлений является синтез НР, содержащих объёмные заместители у б-атомов углерода нитроксильной группы. Пониженная пространственная (топологическая) доступность нитроксильного фрагмента придаёт этим радикалам ряд полезных свойств. В частности, значительно возрастает устойчивость НР к восстановлению в диамагнитные соединения, протекающему в биологических образцах, что открывает перспективы применения пространственно затруднённых НР в биофизических исследованиях in vivo и в медицине. Кроме того, меняется положение равновесия в обратимой реакции НР с короткоживущими С-центрированными радикалами, что позволяет использовать пространственно-затруднённые НР в контролируемой радикальной полимеризации различных виниловых мономеров при более низкой температуре и улучшить характеристики получаемых полимеров и блок-сополимеров.

В связи с этим разработка новых методов синтеза нитроксильных радикалов с объёмными заместителями представляется весьма актуальной задачей.

Целью данной работы являлась разработка методов синтеза нитроксильных радикалов ряда имидазолина, имидазолидина и пирролидина, содержащих объёмные алкильные заместители у -атомов углерода нитроксильной группы.

В главе 1 (литературной обзор) рассмотрены различные подходы к синтезу нитроксильных радикалов с пространственно-затруднённым нитроксильным фрагментом. Литературные данные показывают, что объёмные заместители в циклические НР могут быть введены как на стадии построения гетероцикла, так и при последующих превращениях.

В данной работе в качестве основного метода достижения поставленной цели выбраны реакции циклических нитронов производных пирролина, 2Н- и 4Н-имидазола с металлоорганическими соединениями. Хотя этот метод имеет существенные ограничения и в ряде случаев даёт невысокие выходы целевых нитроксильных радикалов, он позволяет использовать единый подход для синтеза набора различных производных. Кроме того, в НИОХ СО РАН разработаны удобные способы получения исходных циклических нитронов и выбранный метод позволяет использовать это преимущество.

В результате исследования реакций 2Н-имидазол-1-оксидов с реактивами Гриньяра (Глава 2) был синтезирован набор 4-фенил-3-имидазолин-1-оксилов с различными объёмными заместителями в положениях 2 и 5. Однако, было установлено, что использование этого метода для получения НР ряда 3-имидазолина с метильной группой в положении 4 даёт низкие выходи и не рационально. Основными побочными процессами при этом являются переметаллирование и дезоксигенирование нитронной группы. Было обнаружено, что введение на начальном этапе синтеза объёмного заместителя, не склонного к металлированию, к атому углерода нитронной группы позволяет в дальнейшем использовать высокореакционноспособные литийорганические соединения для введения второго объёмного заместителя к тому же атому, в результате чего сильно затрудненные НР могут быть получены с хорошим выходом.

Эта находка была была успешно использована для получения НР из нитронов другого строения - производных 4Н-имидазол-3-оксида (Глава 4) и 1-пирролинон-4-1-оксида (Глава 5). В результате были синтезированы пространственно затруднённый рН-чувствительный зонд с рК 6.49 и несколько спиновых меток и зондов пирролидинового ряда. Последние показали чрезвычайно высокую устойчивость к восстановлению в модельных системах, гомогенатах тканей и изолированных органах.

НР 3-имидазолина превращали в радикалы имидазолидинового ряда через алкилирование диметилсульфатом и восстановление полученных имидазолидиниевых солей боргидридом натрия (Глава 3). Было установлено, что при наличии в имидазолиниевой соли асимметрического центра соотношение образуюшихся при восстановлении диастереомеров зависит от условий проведения реакции. Полученные НР имидазолидинового ряда обладают рН-зависимыми спектрами ЭПР. Один из полученных НР, содержащий в составе молекулы карбоксильную группу имеет необычно высокий рК (6.2) и представляет интерес в качестве рН-чувствительного спинового зонда.

Интересной особенностью НР 3-имидазолинового и 3-пирролидинонового рядов, содержащих бутильный и трет-бутильный заместители у одного атома углерода является их термическая неустойчивость. Исследование этого необычного превращения (Глава 6) показало, что при нагревании происходит отщепление трет-бутильного радикала с образованием соответствующего бутилнитрона (реакция обратная спиновому захвату).

На основе полученных пространственно-затруднённых НР были синтезированы алкоксиамины (Глава 7), которые в дальнейшем использовались как для определения констант скорости гомолиза С-O связи, необходимых для оптимизации условий контролируемой полимеризации с участием полученных НР, так и в качестве инициаторов для получения полимеров.

Многие из полученных пространственно затруднённых НР и соответствующих алкосиаминов были переданы для исследования полимеризации в МТЦ СО РАН и НИИ химии Нижегородского государственного университета. Среди переданных соединений обнаружены эффективные регуляторы полимеризации стирола, метилметакрилата и акриламида (в водном растворе), позволяющие получить полимеры с низкой полидисперсностью.

В настоящее время в Государственном университете штата Огайо (Коламбус, США) продолжаются исследования с использованием синтезированных в ходе этой работы спиновых меток и зондов, направленные на разработку новых способов диагностики онкологических заболеваний.

Работа выполнена в Лаборатории азотистых соединений НИОХ СО РАН. Запись И...