Применение пространственно-затрудненных нитроксильных радикалов. Получение циклических пространственно-затрудненных аминов. Синтезы с использованием реакции конденсации и с использованием металлорганических соединений, контролируемая полимеризация.
Краткое сожержание материала:

Размещено на

Оглавление

Введение

1. Циклические пространственно-затрудненные нитроксильные радикалы. Применение и синтез (литературный обзор).

1.1 Применение пространственно-затрудненных нитроксильных радикалов

1.1.1 Биофизические и медицинские исследования

1.1.2 Контролируемая полимеризация

1.2 Синтез пространственно-затрудненных нитроксильных радикалов

1.2.1 Способы получения циклических пространственно-затрудненных аминов

1.2.1.1 Синтезы с использованием реакции конденсации

1.2.1.1.1 Пиперидины

1.2.1.1.2 Диазепины

1.2.1.1.3 Пиперазины

1.2.1.1.4 Морфолины (оксазины)

1.2.1.1.5 Имидазолидины

1.2.1.1.6 Оксазолидины

1.2.1.2 Синтезы с использованием металлорганических соединений

1.2.1.2.1 Изоиндолины

1.2.1.2.2 Нитроксил-меченные стероиды

1.2.2 Способы получения циклических пространственно-затрудненных гидроксиаминов

1.2.2.1 Синтезы с использованием реакции конденсации

1.2.2.2 Синтезы с использованием металлорганических соединений

2. Синтез пространственно-затрудненных нитроксильных радикалов ряда имидазолина, имидазолидина и пирролидина.

2.1 Синтез нитроксильных радикалов ряда имидазолина и имидазолидина на базе 2Н-имидазол-1-оксидов

2.2 Синтез нитроксильных радикалов ряда пирролидина

3. Экспериментальная часть

Выводы

Литература

Введение

Нитроксильные радикалы, содержащие объёмные заместители у б-атомов углерода нитроксильной группы в последние годы привлекают внимание исследователей, работающих в различных областях. Пониженная пространственная (топологическая) доступность нитроксильного фрагмента придаёт этим радикалам ряд полезных свойств, в частности понижает скорость реакции их восстановления аскорбат-анионом и скорость их взаимодействия с С-центрированными короткоживущими радикалами. Благодаря этим свойствам нитроксильные радикалы с объёмными заместителями успешно используются в контролируемой радикальной полимеризации и в области биофизических и биомедицинских исследований. Однако существующие методы синтеза таких соединений имеют определённые ограничения. В связи с этим разработка новых методов синтеза нитроксильных радикалов с объёмными заместителями представляется весьма актуальной задачей. В главе 1 (литературной обзор) рассмотрены различные подходы к синтезу нитроксильных радикалов с пространственно-затруднённым нитроксильным фрагментом и изложены различные аспекты их применения.

Нитроксильные радикалы имидазолинового ряда уже более 30 лет изучаются в Лаборатории азотистых соединений НИОХ. Накопленный опыт был недавно успешно использован для синтеза нитроксильных радикалов имидазолина и имидазолидина с четырьмя этильными группами в положениях 2 и 5, обладающих повышенной устойчивостью в присутствии биогенных восстановителей [1]. Данная работа является продолжением этих исследований и направлена на поиск альтернативных путей синтеза таких радикалов, а также пространственно-затруднённых нитроксильных радикалов других типов, в частности, производных пирролидина. В качестве альтернативного метода синтеза была выбрана реакция циклических нитронов с металлорганическими соединениями.

Таким образом, целью данной работы являлась разработка методов синтеза нитроксильных радикалов ряда имидазолина, имидазолидина и пирролидина, содержащих объёмные алкильные заместители у -атомов углерода нитроксильной группы, на основе реакций циклических нитронов - производных 2Н-имидазола и пирролина с металлоорганическими соединениями.

Работа выполнена на базе Новосибирского института органической химии СО РАН в Лаборатории азотистых соединений. ИК, УФ, ЯМР и масс-спектры записаны в Лаборатории физических методов исследования НИОХ. Элементный анализ выполнен в Лаборатории микроанализа НИОХ. Измерение констант скорости восстановления нитроксильных радикалов проводилось в биофизической группе ИХКиГ СО РАН.

1. Циклические пространственно-затрудненные нитроксильные радикалы. Применение и синтез (литературный обзор).

1.1 Применение пространственно-затрудненных нитроксильных радикалов

1.1.1 Биофизические и медицинские исследования

Нитроксильные радикалы (НР) - один из самых обширных классов стабильных органических радикалов. Главная структурная особенность этого класса соединений - наличие парамагнитного фрагмента N-O, на котором делокализован неспаренный электрон. ЭПР-спектры НР просты, но очень чувствительны к ближайшему окружению радикала. Интенсивность сигналов настолько велика, что для исследований достаточно совсем небольшой концентрации вещества [2]. Эти специфические характеристики делают НР незаменимыми в ряде научных исследований.

Открытие и разработка реакций радикалов без затрагивания свободной валентности позволили создать новый метод исследования, широко используемый в биохимии и молекулярной биологии - метод спиновых меток. Этот метод развивается по двум направлениям. Первое связано с получением спин-меченых биомолекул, например пептидов, белков, нуклеиновых кислот, липидов и т. п. Второе направление - синтез парамагнитных аналогов и моделей физиологически активных соединений [3].

В отличие от метода спиновых меток метод спиновых зондов заключается во введении в исследуемую систему парамагнитных молекул, которые не реагируют с биогенными веществами и распределяются исключительно в зависимости от своей гидрофильности (гидрофобности). Так радикалы, содержащие в своем составе только алкильные и арильные заместители преимущественно будут скапливаться в клеточных мембранах, а соединения с полярными заместителями (COOH, OH, NH2 и т.д.) будут перемещаться с организменными жидкостями. Спиновые зонды могут давать одновременно и информацию о структуре и динамике ближайшего окружения радикала и некоторых других параметрах. Хороший пример такой полифункциональности - рН-чувствительные спиновые метки, позволяющие измерять кислотность среды в труднодоступных другими способами зонах внутри организма (рис.1) [1].

РИСУНОК 1. Кислотно-основное равновесие рН-чувствительных спиновых зондов.

Ядерная магнитно-резонансная томография (NMRI - magnetic resonance imaging) - мощный диагностический инструмент, применяемый в биофизических исследованиях и в медицине. Контрастирующие агенты, селективно меняющие времена продольной и/или поперечной релаксации органо-тканевых жидкостей, могут увеличивать контрастность и чувствительность в ЯМР-исследованиях. Примерами таких агентов являются парамагнитные комплексы переходных металлов, комплексы гадолиния (3+) и стабильные нитроксильные радикалы.

Нитроксильные радикалы привлекательны в качестве контрастирующих агентов по нескольким причинам. Благодаря наличию неспаренного электрона, НР способны менять времена релаксации протонов в водном растворе, в котором они присутствуют. Субстраты, содержащие нитроксильный фрагмент, легко проникают в живые клетки и обладают низкой токсичностью [4].

Недавно разработаны новые методы исследования физиологии живых объектов (животных) с применением парамагнитных спиновых зондов: это низкопольный ЭПР (L-band), эффект Оверхаузера с циклическим изменением магнитного поля (FC-DNP), продольно-регистрируемый ЭПР (LODESR) и томография двойного протон-электронного резонанса (PEDRI) [5]. Появление этих методов делает актуальной задачей разработку специализированных нитроксильных спиновых зондов для биомедицинских исследований.

Очевидно, что на всем протяжении исследования с применением ЭПР или MRI, парамагнитный фрагмент молекулы должен оставаться неизменным. Поэтому, основной проблемой всех перечисленных методов является способность нитроксильной группы вступать в реакции с биогенными веществами, в частности с восстановителями (аскорбиновой кислой, тиолами), с образованием гидроксиаминов.

Было установлено, что легкость восстановления аскорбатом зависит от скелета, в который встроен нитроксильный фрагмент [4]. Наибольшую устойчивость проявляют НР на основе пятичленных насыщенных структур (пирролидиновой, имидазолидиновой), шести- и четырехчленные нитроксиды восстанавливаются на порядки быстрее; двойные связи и полярные заместители также ускоряют восстановление (таблица 1).

С другой стороны, сильное влияние на окислительно-восстановительные свойства НР оказывает стерический фактор заместителей, ближайших к N-O-фрагменту. Это наглядно показано на примере восстановления аскорбатом изоиндолиновых НР, содержащих в альфа-положении по отношению к нитроксилу пары метильных и этильных групп соответственно [6] (схема 1).



СХЕМА 1.

ТАБЛИЦА 1. Относительная скорость восстановления аскорбатом циклических НР

<...

Другие файлы:

Разработка методов синтеза нитроксильных радикалов ряда имидазолина, имидазолидина и пирролидина
Нитроксильные радикалы ряда имидазолидина с объемными заместителями в ближайшем окружении нитроксильной группы. Синтез нитроксильных радикалов на базе...

Основные характеристики и свойства углерода
Место углерода в таблице химических элементов: строение атомов, энергетические уровни, степень окисления. Химические свойства углерода. Алмаз, графит,...

Применение химических веществ группы углеводов в росписи тканей
Углеводы - вещества состава Сn(Н2О)m, имеющие первостепенное биохимическое ёзначение, широко распространены в живой природе и играют большую роль в жи...

Углеводы
Углеводы - вещества состава СмН2пОп, имеющие первостепенное биохимическое ёзначение, широко распространены в живой природе и играют большую роль в жиз...

Предельные, или насыщенные, углеводороды ряда метана (алканы, или парафины)
Оставшиеся валентности углеродного атома, не затраченные на связь с другими атомами углерода, полностью насыщены водородом. Поэтому предельные (насыще...

Структура	Относительная скорость	Структура	Относительная скорость
	1.0