Особенности синтеза природных соединений - алкалоидов азафеналенового ряда, которые продуцируются "божьими коровками". Методы полного синтеза алкалоидов пергидро- и декагидро- азафеналенового ряда. Метатезис как метод создания циклических структур.
Краткое сожержание материала:

Размещено на

Дипломная работа

Разработка нового метода синтеза алкалоидов азафеналенового ряда

Содержание

• Введение
• 1. Литературный обзор
• 1.1 Методы синтеза алкалоидов пергидро- и декагидро [9b] азафеналенового ряда
• 1.2 Метатезис как метод создания циклических структур
• 1.3 Получение AlkLi из AlkI. Присоединение RLi к пиридинам
• 1.4 Восстановительное транс-б,б'-диаллилирование ароматических азотных гетероциклов аллилборанами
• 2. Обсуждения результатов
• 3. Экспериментальная часть
• 4. Выводы
• Список литературы

Введение

Органический синтез в последние десятилетия характеризуется все возрастающим вниманием к синтезу природных соединений и их аналогов, значительным укреплением методической базы (созданием надежных синтетических методов). Осуществление синтеза сложнейших природных соединений (например, хлорофилла, витамина В12, биополимеров), создание материалов с необычными свойствами показывает, что для современного органического синтеза практически не существует неразрешимых задач.

Данная дипломная работа посвящена синтезу природных соединений: алкалоидов азафеналенового ряда, которые продуцируются "божьими коровками". В литературном обзоре представлены работы по полному синтезу этих алкалоидов. Однако, с развитием органического синтеза, появлением новых реагентов и методов, открываются все новые возможности для эффективного синтеза этих природных соединений. Целью работы является разработка нового метода синтеза соединений пергидро - и декагидро [9b] азафеналенового ряда с использованием реакций аллилборирования ароматических азагетероциклов и внутримолекулярного метатезиса.

синтез алкалоид азафеноленовый ряд

1. Литературный обзор

Кокцинеллиды (Coccinellidae) - одно из крупных семейств отряда жесткокрылых (Coleoptera), насчитывающее более 5000 видов, из которых около 100 обитает в России.

Сегодня этот вид жуков представляет интерес в качестве полезных насекомых, так как жуки и личинки кокцинеллид очень прожорливы и, уничтожая в больших количествах таких опасных вредителей как тли, листоблошки, червецы, щитовки и клещи, приносят громадную пользу сельскому хозяйству. Самые блестящие страницы в истории биологического метода борьбы с вредителями сельского хозяйства вписаны именно при использовании божьих коровок. Достаточно напомнить о феноменальном успехе, который был получен в результате интродукции из Австралии божьей коровки родолии (Rodolia cardinalis Muls.) в Калифорнию для борьбы с австралийским желобчатым червецом-ицерией (Icerya purchasi Mask.). Без преувеличения можно сказать, что само существование цитрусовых, как культуры, обязано этому виду божьей коровки. По данным Де Баха (De Bach, 1964) из 225 успешных случаев биологического подавления вредителей в 51 случае результаты были получены при использовании кокцинеллид [1].

Известно, что божьи коровки крайне редко используются другими организмами в качестве источника пищи. Это может быть связано с мощной химической защитой кокцинеллид, которую они демонстрируют яркой окраской и отпугивающим запахом. Последний свидетельствует о наличии в жуках алкалоидов. Многие виды кокцинеллид используют эти алкалоиды в защитном механизме, известном как "reflex bleeding" [2].

На сегодняшний день из кокцинеллид выделено несколько алкалоидов, они представлены на рисунке 1 [2].

Рис.1. Алкалоиды, используемые кокцинеллидами.

Алкалоиды coccinelline (1) и precoccinelline (2) впервые выделил Тарш и его коллеги хроматографией из метанольного экстакта божьих коровок [3]. Выделенные вещества согласно масс-спектрометрии высокого разрешения имели молекулярные формулы C₁₃H₂₃NO и C₁₃H₂₃N соответственно. Принадлежность coccinelline к алкалоидам азафеналенового ряда была доказана рентгеноструктурными исследованиями [4]. Кроме того, было выяснено, что каталитическое гидрирование переводит coccinelline в precoccinelline, а окисление последнего моноперфталевой кислотой дает снова coccinelline. Это подтвердило предположение о том, что coccinelline является N-оксидом precoccinelline.

Алкалоиды hippodamine (3) и convergine (4) были выделены той же группой исследователей аналогичным способом. Масс-спектр hippodamine показал брутто-формулу C₁₃H₂₃N и фрагментацию, почти идентичную precoccinelline. Convergine было легко превратить в hippodamine восстановлением литийалюминийгидридом. В начале предположили (ошибочно), что оба алкалоида представляют собой рацемические смеси, так как оптического вращения не наблюдалось. Однако, рентгеноструктурный анализ показал, что convergine имеет хиральную структуру, а так как 4 может быть превращен в 3, структура hippodamine такая же. Таким образом была установлена абсолютная кофигурация обоих алкалоидов. [5]

Тарш и сотрудники также смогли выделить и охарактеризовать алкалоид myrrhine (5) [6]. Снова было показано, что молекулярная формула C₁₃H₂₃N и фрагментация в масс-спектре почти идентична precoccinelline и hippodamine. ИК-спектр показал присутствие Больмановских линий, характерных для аминов с антиперипланарной С-Н связи неподеленной электронной парой азота. Это позволило предложить, что myrrhine является ахиральным амином. Данная гипотеза была подтверждена преобразованием coccinelline в условиях реакции Полоновского (взаимодействие N-окиси третичного амина с ангидридом трифторуксусной кислоты (рис.2)) [7] до неустойчивого енамина, который при каталитическом гидрировании дал смесь myrrhine и hippodamine, Стало ясно, что конфигурации этих двух продуктов отличаются только одним стереоцентром. Таким образом была установлена структура myrrhine.

Рис.2. Взаимодействие coccinelline с ангидридом трифторуксусной кислоты и последующее его восстановление.

Далее та же исследовательская группа выделила алкалоиды hippocasine (6) и N-оксид hippocasine (7). Была установлена молекулярная формула C₁₃H₂₁N. По фрагментации в масс-спектре было видно, что соединения содержат двойную связь или дополнительное кольцо. В ¹Н ЯМР-спектре был обнаружен сигнал одного олефинового протона, что указывает на наличие енаминовой системы [8]. Однако характерных полос ультрафиолетового поглощения енаминовой системы при 220-235 нм не было обнаружено. В данном енамине неподеленная пара электронов азота не параллельна р-орбиталям двойной связи системы, таким образом, эта структура не должна поглощать в упомянутой области УФ-спектра. Это послужило аргументом для размещения двойной связи в структурах 6 и 7.

Все из упомянутых алкалоидов в настоящее время синтезированы. Перейдем к рассмотрению существующих методов синтеза алкалоидов азафеналенового ряда.

1.1 Методы синтеза алкалоидов пергидро- и декагидро [9b] азафеналенового ряда

Некоторые из методов синтеза основаны на том факте, что метильная группа в соединениях 1-7 занимает наиболее термодинамически выгодное эквториальное положение [9, 10 11]. Так Айер и др. при разработке метода синтеза (±) - dihydrodeoxyepiallocernuine использовали следующий подход для получения 2-метилпергидро-9b-азафеналеновых алкалоидов myrrhine и hippodamine, (схема 1). Монолитийпроизводное 2,4,6-коллидина 8 обрабатывали 3-бромопропиональдегиддиметилацеталем с образованием 9. Далее при добавлении фениллития образуется анион, который взаимодействует с ацетонитрилом и дает кетон, из которого получили соответствующий ацеталь 10. Восстановление натрием в изоамиловом спирте дает смесь насыщенных стереоизомерных аминов 11, которые отхроматографировали, а затем сняли защитные группы с образованием 12. Нагревание 12 с 2 эквивалентами р-толуолсульфокислоты дает один продукт, кетон 13, с той же конфигурацией на всех стереогенных центрах, что и у myrrhine (5). Так как 13 является неустойчивым соединением, его сразу же преобразовали в тиокеталь 14, который восстанавливали с удалением серы над никелем Ренея с образованием myrrhine (5). Окислением m-CPBA был получен соответствующий N-оксид, идентичный природному N-оксиду myrrhine [10]. Интересно, что циклизация в мягких условиях (пирролидин, уксусная кислота) превращает 12 в смесь двух стереоизомерных кетонов. Получение соответствующих тиокеталей и последующая их десульфуризация дает смесь myrrhine (5) и (±) - hippodamine (3), последний был преобразован в N-оксид (±) - convergine (4). Общий выход 5 и 3 из 12 составил, соответственно, 33% и 23%.

Схема 1. Реагенты: (I) PhLi; (II) 3-бромопропиональдегиддиметилацеталь; (III) PhLi; (IV) CH₃CN, HCl; (V) этиленгликоль, TsOH; (VI) Na/изоамиловый спирт; (VII) HCl; (VIII) TsOH; (IX) TsOH, TEA, этандитиол; (X) никель Ренея в этаноле; (XI) пирролидин, AcOH; (XII) этандитиол, BF₃*Et₂O.

Используя...