Механізми дії та функції цитокінів у нервовій системі, їх взаємодії на рівні головного мозку. Рецептори цитокінів в межах центральної нервової системи (ЦНС). Стимуляція гіпоталамо-гіпофізарно-адреналової системи як доказ прямого впливу цитокінів на ЦНС.
Краткое сожержание материала:

Размещено на

Зміст

• Вступ
• 1. Механізми дії та функції цитокінів у нервовій системі
• 2. Цитокінові взаємодії на рівні головного мозку
• 2.1 Рецептори цитокінів в межах ЦНС
• 2.2 Експресія цитокінів у головному мозку
• 2.2.1 Базальна експресія
• 2.2.2 Індукована експресія цитокінів
• 3. Стимуляція ГГА системи як доказ прямого впливу цитокінів на ЦНС
• Підсумок
• Список використаної літератури

Вступ

Цитокіни - це численна група різних за місцем утворення, структурою та біологічною активністю білкових молекул, синтез яких індукується ендо- або екзогенними антигенами та які регулюють утворення, ріст, розвиток та функціонування різних клітин організму, насамперед імунної системи. Цитокіни є основними факторами взаємодії між клітинами імунної системи так і між соматичними клітинами та імунною системою. Відомо їх понад 100.

Цитокіни мають різну структуру, можуть продукуватися багатьма клітинами різної тканинної диференціації, мати плейотропну дію, тобто впливати одночасно на різні клітини, чинити ефекти, які можуть навіть бути протилежними залежно від оточення, взаємодії з іншими факторами, стадії розвитку реакції тощо. Один і той самий ефект може бути індукований різними цитокінами, також часто спостерігається каскадний характер їх утворення. При цьому вони можуть діяти аутокринно та паракринно. Вплив цитокінового сигналу на клітину мішень переважно є комплексним. Один цитокін може регулювати утворення і функціонування іншого. Зазвичай окремі цитокіни служать "літерами алфавіту", що утворюють ціле "цитокінове слово". І вплив кожного цитокіну реалізується тільки в результаті впливу на клітину саме такого "слова". Все вище перераховане утрудняє класифікацію цитокінів [1].

За функціональними ознаками цитокіни розділяють на кілька груп:

- інтерлейкіни

- інтерферони

- хемокіни

- колонієстимулюючі фактори

- фактори некрозу пухлин (ФНП; Tumor Necrosis Factor, TNF)

- ростові фактори [2]

Цитокінова мережа є саморегулюючою системою, порушення якої призводить до надмірного або недостатнього синтезу певних цитокінів, що в свою чергу може викликати розвиток різноманітних патологічних процесів, що становлять основу широкого спектру захворювань людини. Дія цитокінів далеко не обмежується імунною системою. Вони впливають практично на всі органи і системи організму, що беруть участь в регуляції системи гомеостазу, при чому не лише при запальних процесах, а і в нормі. Нервова система в цьому плані не є виключенням [3].

Рис.1. Цитокінові взаємодії у імунній системі.

цитокін центральна нервова система

1. Механізми дії та функції цитокінів у нервовій системі

Спочатку цитокіни були охарактеризовані як фактори, що секретуються імунокомпетентними клітинами і беруть участь у регуляції функцій всередині імунної системи. Проте активними продуцентами цитокінів виступають також епітеліоцити та ендотелій судин, особливо при запальному процесі, а також клітини органів гемопоезу. В даний час є багато свідчень того, що цитокіни чинять вплив на фізіологічну регуляцію процесів у головному мозку і функціонують як месенджери взаємодії імунної та нервової систем. Доведено, що зміна системного рівня цитокінів чинить вплив на процеси у головному мозку. Крім того, доведено експресію цитокінів та їх рецепторів власне клітинами нервової системи [4].

Рис.2. Положення судинного органу кінцевої пластинки та інших структур мозку

Проте цитокіни не здатні долати гематоенцефалічний бар'єр, непроникний для великих гідрофільних поліпептидних молекул. Вплив цитокінів на нервову систему можна пояснити кількома механізмами. Вони можуть проникають в судинний орган кінцевої пластинки (СОКП - один з так званих ціркумвентрікулярних органів, тобто невеликих ділянок мозкової тканини, як би винесених "за бар'єр").

Тут ендогенні пірогени виходять за межі судин і, мабуть, посилюючи в клітинах СОКП синтез циклоксигенази, сприяють утворенню похідних арахідонової кислоти - простагландинів. Ліпофільні простагландини легко проходять бар'єр між СОКП і власне тканиною мозку і впливають на центри терморегуляції, обумовлюючи обмеження тепловіддачі, збільшення теплопродукції та підвищення температури тіла, та посилюючи експресію цитокінів клітинами мозку, зокрема клітинами глії.

Іншим механізмом є вплив цитокінів через периферійні структури нервової системи. Зокрема, через параганглії - це органи нейроендокринної системи, являють собою невеликі вузли, круглої або овальної форми, діаметром кілька мм, що нагадують периферичні ганглії нервової системи.

Параганглій розташовані в різних місцях тіла людини. Їх виявляють у області шиї і голови, в черевній і грудній порожнинах, близько черевної аорти, близько внутрішніх органів, у складі їхніх тканин (в мозковій речовині надниркових залоз, в міокарді, в передміхуровій залозі і ін органах), уздовж нервів, близько периферичних гангліїв нервової системи, в товщі вузлів симпатичного стовбура, в жировій тканині і т.д. Параганглій складаються з декількох типів клітин, головними з яких є клітини, що мають походження спільне з нервовою тканиною. Одні з цих клітин є ендокринними клітинами і можуть секретувати норадреналін або адреналін. Інші клітини є аналогами хемочутливих нейронів. Зокрема, вони можуть реагувати на концентрацію кисню і двоокису вуглецю в міжклітинному середовищі (наприклад в крові).

Рис.3. Схема розташування пара гангліїв у тілі людини.

Вважають, що головною функцією парагангліїв є участь у передачі інформації в центральну нервову систему по блукаючим нервах. Прикладом тому може бути участь парагангліїв в організації імунітету. Клітини парагангліїв, розташованих уздовж блукаючого нерва, мають мембранні рецептори для цитокінів, синтезованих макрофагами в кров. Цитокіни крові взаємодіють з рецепторами клітин периферичних парагангліїв. У відповідь клітини виділяють нейротрансмітери, що виконують функцію сигналів запуску і модифікації імунних реакцій, керованих нейрогуморальною системою [4].

Таким чином, у функціонуванні нервової системи беруть участь як системні цитокіни, так і ті, що синтезовані власними клітинами нервової системи.

Крім того, недавно встановлено існування "власне мозкових" цитокінів - нейтрофінів.

Рис.4. Будова молекули нейтрофіну ФРН (фактор росту нервів)

Нейтрофіни - це регуляторні білки нервової тканини, синтезуються в її клітинах (нейронах і глії), що діють локально - у місці вивільнення і індукують розгалуження дентритів і ріст аксонів. До них відносять: фактор росту нервів, церебральний фактор росту, нейтрофін-1, 3 та ін. Протизапальні фактори (інтерлейкіни 4,10) і нейтрофіни блокують пошкоджуючу дію нейротоксичних факторів на ультраструктури нервових і гліальних клітин [5].

Таким чином, цитокіни беруть участь у підтриманні гомеостазу та регуляції запальних реакцій та процесів регенерації при патологічних станах, виступають як фактори росту нервової системи, регулюють синтез медіаторів та поверхневих рецепторів клітинами нервової системи. Крім того, вони впливають на секреторну активність гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової осі, забезпечують інтеграцію функцій нервової та імунної системи, регулюючи через нейро-ендокринні механізми розвиток системної імунної відповіді.

Нервова система може також впливати на імунну через безліч шляхів - через гіпоталамно-гіпофізарно-адреналову (ГГА) систему; через іннервацію вегетативної нервової системи селезінки, печінки, кишечника і лімфоїдних органів; через циркуляцію катехоламінів; через сенсорні пептиди типу соматостатину і речовини P. Менш вивчений шлях - пряма секреція в кров іммуннорегулюючих факторів мозком [6].

2. Цитокінові взаємодії на рівні головного мозку

Ефекти введення цитокінів здоровим суб'єктам і наслідки інгібування дії цитокінів при інфекції, запаленні або стресі, передбачають, що цитокіни можуть грати фізіологічну роль в регулюванні секреторної активності ГГА осі. Однак, цитокіни також зумовлюють безліч системних гостро-фазових відповідей, які безпосередньо активують ГГА вісь, піднімаючи питання, чи є ефекти цитокінів на секреторну активність ГГА системи прямими або вторинними. Наприклад, IL-1beta викликає лихоманку, порушення поведінки, збільшення частоти серцевих скорочень, збільшення кровотоку в деяких тканинах, активацію симпатичної нервової системи і зміни метаболізму. Такий вплив звичайно опосередковується залученням нейроендокринної регуляції, проте дія цитокінів на адреналову систему посоредкована через структури ЦНС, про що свідчать численні дослідження. Зокрема, слід розглянути експресію цитокінів та їх рецепторів у головному мозку в нормі, а також зміну їх експресії при різних системних впливах.

2.1 Рецептори цитокінів в межах ЦНС

Показано локалізацію рецепторів багатьох цитокінів в межах ЦНС або в первинних культурах клітин або лініях клітин, отриманих з мозкової тканини. Вони включають рецептори IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-7, інтерферонів, TNF, CSF, факторів росту і нейротофінів (таблиця 1).

IL-1, пептид, 17 kDa, є одним із основних прозапальних цитокін...