Стволовые клетки млекопитающих

Тканеспецифичные стволовые клетки, стволовые клетки крови млекопитающих. Базальные кератиноциты - стволовые клетки эпидермиса. Способность клеток к специализации (дифференцировке). Регенерация сердечной ткани. Перспективы применения стволовых клеток.
Краткое сожержание материала:

Размещено на

Размещено на

Введение

Органы и ткани организма млекопитающих состоят более чем из 250 типов клеток, каждый из которых выполняет специализированные функции: клетки скелетных мышц позволяют двигаться, клетки нервной системы - воспринимать окружающий мир и т.д. Удивительно, но все клетки организма, даже те, которые совершенно не похожи друг на друга ни по форме, ни по выполняемым ими функциям, происходят из одной-единственной клетки-родоначальницы, продукта слияния яйцеклетки и сперматозоида (зиготы). Такая клетка-родоначальница получила название стволовой. Эта клетка многократно делится, а ее потомки приобретают ту или иную специализацию (дифференцируются), постепенно формируя все ткани и органы эмбриона. В настоящее время во всех тканях и органах полностью сформированного, взрослого организма также были обнаружены клетки, которые способны делиться и дифференцироваться в функциональные клетки данной ткани. Именно благодаря присутствию таких клеток, названных тканеспецифичными стволовыми клетками, происходит обновление тканевых структур, которые утрачиваются каждый день (таких как кожа, волосы, клетки крови или внутренняя выстилка кишечника). Кроме того, тканеспецифичные стволовые клетки необходимы для восстановления тканей взрослого организма после различных повреждений. Эти наблюдения опровергли существовавшую долгое время догму, которая утверждала, что ткани взрослого организма не способны обновляться за счет собственных резервов.

Само определение стволовой клетки многократно изменялось, дополнялось и конкретизировалось в соответствии получаемыми данными. В настоящее время его формулируют следующим образом:

стволовые клетки - недифференцированные (незрелые) клетки, имеющиеся во всех многоклеточных организмах. Стволовые клетки способны самообновляться, образуя новые стволовые клетки, делиться посредством митоза и дифференцироваться в специализированные клетки, то есть превращаться в клетки различных органов и тканей.

Из данного определения ясно, что важнейшим свойством стволовых клеток является их способность к специализации (дифференцировке). Дифференцировка начинается на самых ранних стадиях эмбрионального развития. Так, в течение нескольких первых делений зиготы (у млекопитающих до 2-3 делений) ее клетки-потомки (бластомеры) одинаковы по своим свойствам. Однако уже в ходе последующих делений зиготы клетки начинают отличаться друг от друга. Первые потомки зиготы формируют шар, при этом одни клетки оказываются внутри него, а другие - снаружи. В этот момент происходит первый выбор направления дальнейшей специализации: клетки, оказавшиеся снаружи, образуют трофоэктодерму, из которой позже формируются ткани плаценты, а клетки внутренней массы дают начало тканям и органам эмбриона. Этот пример хорошо иллюстрирует сам принцип дифференцировки, как ступенчатого процесса выбора. Под действием комбинации внешних и внутренних сигналов, в клетках происходят изменения, которые приводят к формированию групп, различающихся по возможностям дальнейшей дифференцировки. Так, клетка, становящаяся плацентой, уже не способна участвовать в формировании тканей эмбриона, и наоборот, ткани эмбриона не образуют плаценту. По мере эмбрионального развития такой выбор направления функциональной специализации клеток происходит многократно. При образовании отдельных зародышевых листков, каждый из них в дальнейшем дает начало только определенным тканям. В результате дифференцировки клетки приобретают уникальные морфологические и функциональные характеристики. В большинстве случаев, процесс дифференцировки необратим и сопровождается прекращением клеточных делений и формированием клеточных контактов и трехмерной структуры функционирующей ткани. Например, образование скелетных мышц сопровождается слиянием отдельных клеток - миобластов в миофибриллы и образованием единого сократительного аппарата. При этом деление миобластов прекращается.

Такой процесс называется терминальной дифференцировкой. Он необходим для приобретения клетками специфических функций и характерен для большого числа специализированных тканей (кость, хрящ, кожа и другие эпителиальные ткани, сложные железы, периферическая кровь, мышечная и нервная ткань и др.).

Представление о ступенчатой и необратимой дифференцировке стволовых клеток легло в основу их иерархии. На вершине которой находится зигота, которая способна к специализации в любом направлении. Такую стволовую клетку, образующую целый организм (клетки всех тканей эмбриона и плаценту), назвали тотипотентной (от лат. totus -- весь, целый и potentia -- сила, возможность). В процессе дальнейшего формирования организма происходит поэтапное сужение спектра возможных направлений специализации стволовых клеток. Это наблюдается уже на самой ранней стадии развития эмбриона - бластоцисты. Бластоциста представляет собой полый шар, состоящий из 150-200 клеток, который с трудом можно разглядеть невооруженным глазом. На этой стадии никакие органы и даже кровь еще не сформированы. Внутри бластоцисты существует маленькая группа клеток - клетки внутренней массы, из которых впоследствии формируются все ткани и органы. Клетки внутренней массы бластоцисты, которые могут дифференцироваться в клетки всех тканей эмбриона, но не могут образовывать плаценту, назвалиплюрипотентными (от лат. pluralis -- множественный и potentia -- сила, возможность). Именно эти клетки называют эмбриональными стволовыми клетками. В развивающемся эмбрионе на клетки внутренней массы действует множество факторов, индуцирующих их специализацию в том или ином направлении, поэтому их плюрипотентность очень быстро утрачивается. Считается, что плюрипотентные стволовые клетки сохраняются в эмбрионе только до стадии гаструлы (следующей после бластоцисты стадии развития). В уже сформированном организме спектр дифференцировочных возможностей тканеспецифичных стволовых клеток, ограничен, как правило, типами клеток, присущими данной ткани. Иными словами, направления специализации тканеспецифичных стволовых клеток уже предопределены, поэтому они называются мультипотентными.

Оказалось, что снижение дифференцировочных способностей обусловлено особыми изменениями генома стволовых клеток, называемыми эпигенетическими. Эти изменения затрагивают не состав генома (все клетки организма содержат один и тот же набор генов), а его «открытость», способность реализовать закодированную в нем генетическую информацию. С этой точки зрения, геном тотипотентной клетки (зиготы) - чистый лист, он полностью «открыт», и именно поэтому такая клетка может использовать любую часть своего генома, то есть дифференцироваться в любом направлении. В эмбриогенезе и дальше в онтогенезе происходит ступенчатая инактивация участков генома стволовых клеток, в частности, с помощью метилирования (присоединения метильной группы) ДНК. Так, в клетках внутренней массы бластоцисты (плюрипотентных стволовых клетках) происходит инактивация генов, отвечающих за специализацию в направлении трофоэктодермы, не выбранном этими клетками. В открытом состоянии остается только та часть генома, которая в дальнейшем будет использоваться клеткой. Это объяснило и постепенность сужения спектра возможных направлений специализации стволовых клеток в процессе развития, и необратимость терминальной дифференцировки.

Другой ключевой особенностью стволовых клеток является их способность к самообновлению, то есть они могут не только дифференцироваться в специализированные типы клеток, но и делиться, давая начало новым стволовым клеткам. Например, стволовая клетка крови может образовывать все типы клеток крови, а также восстанавливать свою численность. Именно благодаря тому, что костный мозг содержит способные к самообновлению кроветворные стволовые клетки, трансплантация костного мозга может давать длительный терапевтический эффект. Возможность длительного самообновления стволовых клеток обусловлена присутствием в них защитных механизмов, предотвращающих повреждение геномной ДНК.

Сложность в исследовании стволовых клеток заключается в том, что доказательствами ее «стволовости» являются не морфологические характеристики, а функциональные - способность превращаться в определенные типы клеток. Т.е. для подтверждения, что исследуемая клетка действительно является стволовой, необходимо доказать, что из нее могут получиться несколько типов клеток. Еще одной особенностью, затрудняющей работы по исследованию стволовых клеток, является их сравнительно небольшое количество - стволовые клетки составляют около 1 % от всех клеток взрослого организма.



Тканеспецифичные стволовые клетки

стволовая клетка млекопитающий

Тканеспецифичные стволовые клетки были обнаружены как в тканях, нуждающихся в постоянном восполнении клеточного состава (кровь, кожа, выстилка кишечника), так и в органах, способность которых к восстановлению была доказана лишь недавно (головной мозг, сердце). В тканях такие клетки располагаются в так называемых нишах - специальном микроокружении, которое состоит из клеток и внеклеточного матрикса. Как правило, ниши со стволовыми клетками анатомически располагаются в участках ткани, в наименьшей степени подверженных нагрузкам. Так, в миокарде они находятся в основном в верхушке желудочка и предсердия, в эпителии кишечника - в глубине крипты и т.п. Стволовые клетки находятся в тесной связи с клетками ниши за счет образования межклеточных контактов, а также формируют связи с окружающим внеклеточным матриксом. Клетки, формирующие нишу, оказывают паракринные эффекты, поддерживая стволовые клетки в состоянии покоя в отсутствие сигнала активации. Компоненты внеклеточного матрикса образуют трехмерную структуру создающую градиент факторов, регулирующих запуск процессов миграции, пролиферации и дифференцировки. Стволовые клетк...