Противоопухолевый иммунитет
Краткое сожержание материала:
Размещено на
Введение
Онкопатология занимает второе место после сердечно-сосудистых заболеваний среди причин смерти в цивилизованных странах. Опухоли (новообразования) возникают, когда по каким-либо причинам наблюдается неконтролируемая избыточная пролиферация клеток. Обычно во всех органах и тканях поддерживается баланс между процессами гибели клеток и их новообразованием. Это обеспечивается механизмами контроля и регуляции гомеостаза тканей.
Главной отличительной особенностью опухолевых клеток от нормальных является способность к неограниченному росту и потеря механизмов аутокринной и паракринной регуляции. Для злокачественных клеток также характерна инвазия окружающих тканей и метастазирование в отдаленные участки организма. Распространение опухолевых клеток происходит по лимфатическим путям и через кровоток.
Опухоли способны возникать спонтанно, без видимых на то причин, а также могут быть индуцированы. У человека, как правило, появляющиеся опухоли - это спонтанные, хотя отличить спонтанно возникшую опухоль от индуцированной чрезвычайно трудно. Опухоли, искусственно вызванные, называются индуцированными. Индуцировать канцерогенез способны различные химические вещества (метилхолантрен, бензпирен, афлатоксин В1), физические факторы (ультрафиолетовый свет, ионизирующая радиация), вирусы (папова-, герпес-, адено- и ретровирусы). У человека 3 типа вирусов тесно связаны с опухолями, это вирус Эпштейна-Барр (лимфома Беркита), цитомегаловирус (саркома Капоши) и вирус папилломы.
1. Концептуальные аспекты
Идея о том, что опухоли, как потенциальные носители соматических мутаций, должны вызывать иммунную реакцию отторжения, впервые была высказана П. Эрлихом в начале ХХ века. Эта идея была возрождена на новой теоретической основе Л. Томасом в конце 1950-х годов и развита в концепцию иммунного надзора Ф.М. Бернетом в 1970 г.
Эта концепция предполагает постоянный надзор со стороны Т-лимфоцитов за антигенным составом собственных клеток организма и элиминацию клеток, подвергшихся трансформации, признаком которой является появление на поверхности клетки измененных антигенов. Действительно, частота соматических мутаций в организме многоклеточных животных и человека такова, что за сутки должно возникнуть около миллиона мутантных клеток, среди которых значительная часть должна выходить из-под контроля регуляторных систем, т.е. малигнизироваться. Причину несопоставимо более низкой частоты реализации опухолевой трансформации и формирования опухолей последователи концепции иммунного надзора объясняют элиминацией измененных клеток с помощью иммунологических механизмов вследствие экспрессии ими чужеродных, точнее --«измененных своих» молекул. Дальнейшее изучение природы распознавания антигенов Т-клетками способствовало укоренению подобного взгляда («измененное свое» как объект распознавания, осуществляемого Т-клетками). Временная трудность возникла в связи с тем, что у бестимусных мышей nude, у которых нарушено развитие Т-лимфоцитов, развитие опухолей не становится более частым. Однако вскоре выяснилось, что противоопухолевая резистентность у этих мышей обусловлена NK-клетками -- другим типом клеток, осуществляющих иммунный надзор.
В соответствии с данной концепцией на обычный вопрос: «Если существует иммунный надзор, почему же развиваются злокачественные опухоли?», должен следовать ответ: «В отсутствие иммунного надзора их было бы значительно больше». Тем не менее концепция иммунного надзора встречает многочисленные возражения и отнюдь не является общепризнанной, особенно в среде онкологов.
Ни у кого не вызывает сомнений роль иммунологических механизмов в защите от опухолей вирусной природы. Из опухолей человека к ним относят ассоциированный с папилломавирусом рак шейки матки, лимфомы и другие иммунобластные опухоли, вызываемые вирусами (в частности, вирусом Эпштейна-Барр), а также саркома Капоши, вызываемая вирусом герпеса человека -- ВГЧ-8. Сторонники концепции иммунного надзора приводят свидетельства более широкой значимости иммунологических механизмов в обеспечении резистентности к опухолям. В качестве доводов они приводят следующие соображения:
Длительное применение иммунодепрессантов при аллотрансплантации органов повышает частоту развития многих опухолей, в том числе тех, этиология которых не связана с вирусами (меланома, рак почек, толстой кишки, легких, эндокринных органов, мочевого пузыря). Разные авторы зарегистрировали при этом повышение частоты развития различных опухолей указанной локализации в 3-25 раз.
При росте злокачественных опухолей регистрируется реакция со стороны иммунной системы. У мышей повторная подсадка сингенной опухоли после хирургического удаления первого трансплантата вызывает реакцию отторжения. У человека при росте опухоли происходит накопление сывороточных антител, а также выявляют клеточные реакции, не приводящие к отторжению.
Опухоль инфильтрируется лимфоцитами (TIL -- Tumor-infiltrating lymphocytes), причем интенсивность инфильтрации положительно кореллирует со сроком выживаемости пациентов, являясь независимым прогностическим признаком.
Таким образом, участие иммунной системы в противоопухолевой защите в настоящее время имеет серьезные обоснования. Разногласия относятся лишь к выраженности этого участия и степени протективности иммунной защиты. Никто не сомневается в полезности иммунодиагностики опухолей, но многие проявляют скепсис в отношении перспективности иммунотерапии.
2. Антигены, ассоциированные с опухолями
Первое четкое доказательство существования антигенов, связанных со злокачественными опухолями, было получено отечественным ученым Г.И. Абелевым в начале 60-х годов ХХ века. Им было установлено, что в сыворотке крови мышей-носителей первичного рака печени появляется б-фетопротеин -- эмбриональный эквивалент сывороточного альбумина. Вскоре Ю.С. Татаринов подтвердил эту закономерность для человека. На выявлении этого белка основан диагностический тест, обладающий высокой информативностью при этой форме рака. Позже были описаны другие антигенные онкомаркеры, как секретируемые и накапливающиеся в сыворотке крови, так и мембранные, связанные с опухолевыми клетками. К сывороточным опухолеассоциированным антигенам относят ракоэмбриональный антиген (накапливается при раке толстой кишки и ряда других локализаций), сывороточный специфический антиген простаты (PSA), хорионический гонадотропин (гормон, в норме продуцируемый в плаценте, но также выявляемый при хориокарциноме, семиноме и других опухолях, происходящих из эмбриональных тканей). Эти и ряд других антигенов используют в иммунодиагностике опухолей. В подавляющем большинстве случаев эти антигены синтезируются вследствие экспрессии в клетках взрослого организма генов, в норме активных только в эмбриональном периоде.
В реализации противоопухолевого иммунитета больший интерес представляют опухолевые трансплантационные антигены. Такие антигены выявляют не на всех опухолях. Наличие опухолевых антигенов на клетках делает их потенциально чувствительными к действию факторов иммунной защиты. Для обозначения таких опухолей введено понятие «иммунозависимые опухоли». К ним относят, помимо вирусных опухолей, меланому, рак почки, молочных желез и т.д. Примером злокачественных опухолей, независимых или слабо зависимых от иммунологических механизмов, могут служить рак желудка, мелкоклеточный рак легких и т.д.
Для выявления опухолевых антигенов используют подходы, основанные на методах молекулярной биологии и иммунологии. Первоначально кандидатные антигены тестировали на способность стимулировать клоны Т-клеток, выделенных из лимфоидных органов носителей опухоли. В настоящее время обычно используют SEREX-технологию (Serological expression cloning).
В качестве исходного материала используют библиотеки генов, экспрессируемых в опухолях или (чаще) в таких органах, как семенники (в них экспрессируются многие эмбриональные гены). Продукты генов, клонированных из таких библиотек, скринируют на взаимодействие с аутоантителами, присутствующими в сыворотке крови опухоленосителей.
Существует несколько классификаций опухолевых антигенов. Как видно из представленных данных, большинство опухолеассоциированных антигенов представляют нормальные продукты генов организма. Все опухолевые антигены -- белки, обычно гликозилированные.
Таблица1. Классификация и характеристика опухолевых антигенов.
|
Группа антигенов |
Индивидуальные антигены |
Характеристика |
|
|
Вирусные |
EBNA (EBV), E6, E7 (HPV), HHV-8 |
Антигены вирусов -- возбу- дителей опухоли |
|
|
Мутантные (уникальные) |
p53, Cdk4, Cas8, в-катенин |
Продукты мутантных генов, в норме контролирующих апоптоз, клеточный цикл и т.д. |
|
|
Ракосеменниковые |
Серии MAGE (1-12), BAGE, GAGE, NY-ESO-1, SSX2 |
Антигены, экспрессируемые у эмбрионов и в некоторых органах (гонадах) взрослых |
|
|
Дифференцировочные |
Melan A/VART-1, тирозиназа, gp100, PSA, ANKRD30A/NY-BR-1, GF-AP, TG |
Нормальные дифференцировочные антигены |
|
|
Амплифици...
Другие файлы:
Иммунология Неспецифический иммунитет Невосприимчивость к болезням (иммунитет) Иммунитет государства, его виды. Расчеты с использованием чеков |
© 2006-2015 Студенческий сайт ТНУ им. В.И.Вернадского, TNU.in.UA