Значение когнитивных процессов и медиаторные возбуждающие аминокислоты

Организация постсинаптических рецепторов. Значение глутамата в деятельности полосатого тела. Строение и функции кортикальных клеток. Зависимость собственной ноотропной активности препаратов гамма-аминомасляной кислоты от их метаболических свойств.
Краткое сожержание материала:

Размещено на

Значение когнитивных процессов и медиаторные возбуждающие аминокислоты

Введение

В процессах восприятия, обучения, в организации мнестических функций активно участвуют различные медиаторные механизмы (в. 7 и 9). Однако к ВАК исследователи проявляют особый интерес. Это объясняется как ролью различных, не только возбуждающих, но и тормозных аминокислот в организации высшей нервной деятельности, так и в развитии мозговой патологии, а значит и в действии психотропных средств.

Начало же разработке данной проблемы, весьма актуальной в настоящее время, несомненно, положила пионерская работа Д.Кертиса и Д.Уоткинса (Curtis, Watkins, 1960), выполненная еще в 50е годы прошлого века в лаборатории всемирно известного австралийского нейрофизиолога Д.Экклса. Ее авторы, изучив на клеточном уровне значительное число биологически активных соединений, пришли к выводу, что существует целый ряд аминокислот, претендующих в спинном мозге на роль медиаторов, причем одни в возбуждающих, другие в тормозных синапсах. К первым были отнесены дикарбоновые кислоты глутаминовая, аспарагиновая, цистеиновая, ко вторым монокарбоновые (ГАМК, глицин, аланин). Позднее, с внедрением в экспериментальную практику тонких электрофизиологических, нейрохимических и радиолигандных методов удалось определить локализацию основных ВАК глутамата и аспартата и даже картировать в центральной нервной системе оперирующие с их помощью пути (Fagg, Faster, 1983). Сегодня по этой проблеме накоплен внушительный фактический материал, который обобщен в серии монографий (Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э., 2000; Ковалев Г.В., 1990; Петров В.И. и др., 1997; Раевский КС, Георгиев В.П., 1986), что избавляет от необходимости ссылок на конкретные работы.

Согласно современным представлениям, образование глутаминовой и аспарагиновой аминокислот в качестве нейротрансмиттеров чрезвычайно тесно сопряжено в одних и тех же пресинаптических окончаниях, связано с возможностью их взаимопревращений и во многом зависит от наличия в нейронах глутамина, аргинина, альфакетоглутарата, а также контролирующих их метаболизм ферментов. Существенную роль в обеспечение ВАКергической передачи играют глиальные клеточные элементы. Астроциты являются основными поставщиками необходимых для синтеза передатчиков компонентов, в первую очередь глутамина.

1. Постсинаптические рецепторы

Принципиально важным для понимания функции и фармакологии ВАКергических синапсов служит вопрос об организации постсинаптических рецепторов. Они разделяются на несколько типов. Ионотропные отвечают за миграцию ионов через нейрональную мембрану, а метаботропные посредством G-белков управляют внутриклеточным обменом. При этом те и другие в зависимости от локализации могут неодинаково реагировать на естественные лиганды, агонисты и антагонисты.

Наибольшее внимание исследователей привлекают два типа глутаматных рецепторов. Один из них охотнее взаимодействует с метиласпарагиновой кислотой и потому известен как НМДА рецептор. В его составе находят места связывания (сайты), способные отвечать на некоторые метаболиты, в частности, аминокислоту глицин. Второй имеет большее сродство (аффинитет) к альфа3гидрокси5метил4изоксазолпропионовой кислоте и потому носит аналогичное название АМПАрецептор.

Ионотропные глутаматергические рецепторы играют, пожалуй, ключевую рол ь среди возбуждающих синаптических механизмов центральной нервной системе. С их помощью в первую очередь за счет накопления внутриклеточных ионов натрия осуществляется срочная активация нейронов. Метаботропные рецепторы, связанные с мембранным белкомпосредником, важны для регуляции внутриклеточных кальциевых токов. Накопление в нейронах ионов кальция обусловливает последующую мобилизацию ферментов из семейства протеинкиназ, фосфорилирование белков и усиление клеточной активности. Через такие рецепторы обеспечиваются медленные и устойчивые во времени сдвиги в работе постсинаптических нейронов, в том числе формирование долговременной нотенциации (в. 10), процессы роста нервных окончаний и синаптогенеза.

Знакомство с синаптотропными свойствами ВАК уже априори позволяет предполагать их возможное участие в когнитивных процессах. В этом еще больше убеждает характер распределения ВАКергических нейронов в головном мозге. Прежде всего они широко представлены в таких ведущих для когнитивной деятельности структурах как неокортекс и гиппокамп, обладающих, кстати, сходными чертами организации ВАКергической передачи. В частности, глутаматные афференты, которые происходят из разных источников, и содержащие медиатор клетки широко распространены на территории того и другого образования. По некоторым сведениям, в гиппокампе вообще почти две трети синаптических механизмов контролируются при участии ВАК и глутаматных рецепторов НМДА и АМПА подтипов (в. 2). И, естественно, что в такой ситуации они тесно взаимодействуют с другими нейромедиаторными системами, причем частым объектом подобного взаимодействия служат холин и дофаминергические механизмы (Takita et al., 2002), которые сами активно участвуют в процессах памяти и обучения.

2. Глутамат

Не менее важным представляется вклад глутамата в деятельность полосатого тела. Его роль особенно велика в организации восприятия и внимания (в. 3). Различные базальные ганглии (хвостатое ядро, скорлупа, ограда) обладают достаточно высокой плотностью НМДА рецепторов, и большинство их в стриатуме принадлежит глутаматергическим кортикостриатньгм проекциям. Имеется довольно много, в том числе недавно выполненных исследований, авторы которых постулируют существование однозначных синергичных либо антагонистичных отношений между глутаматом и основным медиатором нигростриатных путей дофамином (Будыгин Е.А и др., 1997; Arbuthnott et al., 2000; De Leonibus et al., 2002).

С подобным выводом не совпадает проведенный нами ранее анализ этой проблемы (Отеллин В.А., Арушанян Э.Б., 1989). Он свидетельствует о необходимости более компромиссной оценки глутаматдофаминового взаимодействия. В стриатуме оно носит обоюдный характер, и конечный результат скорее всего целиком определяется исходным функциональным состоянием обеих афферентных систем полосатого тела. Вероятно, сходным образом устроены взаимоотношения той и другой систем в пределах еще одной дофаминергической структуры мозга прилежащего ядра перегородки, также активно заинтересованного в организации сложных форм поведения (Саульская Н.Б., Марсден Ч.А., 1994). Вместе с тем влияние глутаматергических нейронов на внутристриатные промежуточные клетки чаще оказывается однозначно активирующим (Ikarashi et al., 1998).Тесная связь ВАКергических механизмов с деятельностью указанных структур, разумеется, лишь косвенно убеждает в том, что они должны вовлекаться в когнитивные процессы. Однако в пользу этого существуют и другие доказательства. Так, длительное (в течение 2 месяцев) системное введение глутаминовой кислоты способствует обучению крыс избегательному навыку по оперантной методике и более медленному угашению рефлекса (см. Ковалев Г.В., 1990). В принципе это совпадает с давно уже разработанными клиническими рекомендациями по использованию препарата кислоты для терапии различных психоневрологических заболеваний, в том числе при задержке умственного развития у детей. Однако при таком подходе нельзя игнорировать два существенных момента плохое проникновение экзогенного глутамата в мозг через трудно проходимый для него гематоэнцефалический барьер и вероятность немедиаторных, метаболических эффектов вещества. И глутамат, и аспартат в качестве естественных метаболитов способны корректировать углеводноэнергетический и белковый обмен в мозговой ткани и потому среди прочего попутно улучшать мнестическую деятельность.

3. Кортикальные клетки

Гораздо определеннее выглядят факты, полученные в опытах с непосредственной аппликацией ВАК к нейронам гиппокампа или новой коры. В частности, микроинъекции глутамата в сочетании со звуковым сигналом облегчали формирование условных реакций кортикальных клеток, что рассматривается в качестве доказательства участия аминокислоты в формировании памятного следа на нейрональном уровне. Улучшение глутаматергической передачи также в случае местной аппликации вещества к зрительной коре обезьян облегчало зрительное различение и визуальную память животных (Дудкин К.Н. и др., 1999; КотлярБ.И., 1986).

С другой стороны, существует целая серия достаточно веских доказательств, по которым нарушение ВАКергической передачи отрицательно сказывается на когнитивной деятельности. Установлено, например, что системные или внутримозговые инъекции неконкурентного антагониста НМДА рецепторов дизоцилпина (МК810) или их селективного антагониста кетамина препятствовали фиксации памятного следа при обучении крыс в водном лабиринте Морриса, не влияя на уже сформированный пространственный навык. Амнезическое действие указанных соединений обнаруживается и в других модельных условиях. Такого рода факты привели к выводу, по которому через НМДА рецепторы специфическим образом осуществляется извлечение из памяти имеющейся информации и фиксация новой в ходе переделки поведенческой программы (см. Петров В.И. и др., 1997; Латышева Н.В. и др., 2002; Morris et al., 1986; SmithRoe etal., 1999).

Вопрос: В какой мере познавательные процессы зависят от состояния ГАМКергических механизмов?

Ответ: Эти механизмы имеют исключительное значение для работы мозга в силу полифункциональных возможностей гаммааминомасляной кислоты. Во-первых, она служит едва ли не самым распространенным медиатором в центральной нервной системе, во-вторых, выполняет в мозговой ткани особую метаболическую миссию, в том числе благодаря вазодилатирующей активности, и, в-трет...