Анализ баклофена методом газовой хроматографии масс-спектрометрии

Основные характеристики и физико-химические свойства. Действие лекарственного средства на организм человека. Изолирование данного вещества из водного раствора методами твердофазной и жидкость-жидкостной экстракции. Выбор способа дериватизации баклофена.
Краткое сожержание материала:

Размещено на

Размещено на

Министерство здравоохранения и социального развития РФ

ГБОУ ВПО Уральский государственный медицинский университет

Кафедра токсикологической химии

Курсовая работа

Анализ баклофена методом газовой хроматографии-масс-спектрометрии

Екатеринбург

2013

Введение

В последние годы в России отмечается не только рост количества, но и изменение структуры острых отравлений. Традиционные отравления фосфорорганическими соединениями, антифризами и другими ядовитыми техническими жидкостями, суррогатами алкоголя уступили место различным лекарственным препаратам. И если раньше причинами данного вида токсикологической патологии были самолечение и суицидные попытки, то в настоящее время наблюдается рост количества отравлений лекарственными средствами среди лиц молодого возраста, эпизодически употребляющих данные медикаменты в заведомо высоких дозировках, зачастую в сочетании с этанолом, с целью получения эффекта опьянения и расслабления.

В связи с этим проблема неправильного употребления лекарственных препаратов становится все более и более актуальной, что обусловливает необходимость качественной подготовки всех звеньев медицинской службы по вопросам профилактики и оказания неотложной помощи при острых отравлениях.

В настоящее время наибольшее распространение имеют отравления холинолитиками, обладающими галлюциногенными свойствами (атропин, азалептин, циклодол и др.), транквилизаторами, особенно часто из группы барбитуратов (феназепам и др.), диссоциантами (гликодин, кетамин и др.), опиоидсодержащими препаратами (коделак, кодеин и др.), психостимуляторами (кофеин-бензоат натрия и др.) и антидепрессантами (амитриптилин и др.).

Наряду с вышеперечисленными препаратами в последние годы отмечается существенный рост числа острых отравлений ГАМК-агонистами (оксибутират натрия, оксибутират лития, фенибут) и миорелаксантами, в частности баклофеном.

Судебно-медицинская экспертиза отравлений позволяет органам следствия решить вопрос о наличии (или отсутствии) состава преступления, условиях и обстоятельствах их совершения. Результаты ее имеют важное значение и для органов здравоохранения, способствуя улучшению диагностики, лечению и разработки профилактических мероприятий при различных интоксикациях в быту, медицинской практике, наркоманиях и др.

Данный вид экспертизы, осуществляемый в судебно-химическом отделении бюро судебно-медицинской экспертизы, проводят с целью выделения, идентификации и количественного определения (или исключения) ядовитых, наркотических и сильнодействующих веществ, продуктов их превращения в органах и тканях человека, а также в фармацевтических препаратах, пищевых продуктах, напитках, табачных изделиях, окружающей человека среде и на предметах.

Экспертиза включает в себя следующие аналитические процедуры:

1. Предварительные испытания;

2. Аналитический скрининг;

3. Подтвержающие тесты.

Метод газовой хроматографии-масс-спектрометрии применяется в качестве подтверждающего метода анализа, т.к. является высокочувствительным и специфичным.

Сочетание ГХ и масс-спектрометрии - один из наиболее эффективных методов анализа сложных смесей. Аналитические возможности ГХ и масс-спектрометрии идеально дополняют друг друга, и сочетание методов позволяет получать большой объем информации.

Целью моей работы является разработка оптимальной методики анализа баклофена методом газовой хроматографии-масс-спектрометрии.

Для достижения поставленной цели необходимо выполнить следующие задачи:

1. Сбор литературного материала по данной теме;

2. Изучение физико-химических свойств баклофена;

3. Проведение изолирования данного препарата различными способами;

4. На основе данных, полученных в ходе эксперимента, выявить метод, наиболее полно извлекающий баклофен из водных растворов;

5. Проведение различных способов дериватизации;

6. Определение оптимального способа дериватизации.

твердофазный экстракция дериватизация

1. Литературный обзор

1.1 Основные характеристики

Баклофен - лекарственное средство, миорелаксант центрального действия, производное гамма-аминомасляной кислоты (ГАМКb-стимулятор). По структуре баклофен сходен с производными g-аминомасляной кислоты: аминалоном и фенибутом. От последнего отличается наличием атома хлора в пара-положении фенильного ядра.

Рис. 1. Структурная формула баклофена

В России зарегистрировано три лекарства с действующим веществом баклофен: Баклосан ®, Баклофен® и Лиорезал ® интратекальный. Бренды с действующим веществом баклофен, продающиеся в западных странах: Kemstro ®, Lioresal ®.

Растворимость. Мало растворим в воде, очень мало -- в метаноле и нерастворим в хлороформе.

Химическое наименование - 4-гидрокси-3-(4-хлорфенил)бутановая кислота

Мол. Масса 213,661 г/моль.

По фармакологическому указателю баклофен относится к группе «Нейротропные средства», подгруппе «Средства, влияющие на нервно-мышечную передачу». По АТХ баклофен входит в группу «M03. Миорелак-санты» и имеет код M03BX01.

1.2 Фармакодинамика

После приема внутрь баклофен быстро и полностью всасывается в ЖКТ. Терапевтическая концентрация составляет 80-395 нг/мл. Максимальная концентрация в плазме крови (500-600 нг/мл) достигается спустя 2-3 ч после перорального приема. Затем концентрация поддерживается на уровне 200 нг/мл в течение 8 ч.

Баклофен проникает во многие ткани, но лишь незначительная его часть проходит сквозь ГЭБ. Баклофен проникает через плацентарный барьер. Минимальное количество препарата попадает в грудное молоко. Баклофен связывается с белками плазмы крови приблизительно на 30%. Около 15% принятой дозы препарата метаболизируется в печени посредством дезамини-рования.

Период полувыведения составляет 2,5-4 ч. От 70 до 80% баклофена выводится с мочой в неизмененном виде или в виде метаболитов, остальное - с калом. Препарат практически полностью выводится из организма в течение 72 ч после приема.

Объем распределения - 59 л.

Клиренс = 180мл/мин.

Токсичность - LD50=45 mg/kg (male mice, IV); LD50=78 mg/kg (male rat, IV)

Рис. 2. Схема метаболизма баклофена

Таблица 1

Свойства баклофена

Агрегатное состояние	Твердое вещество
Экспериментальные свойства	Температура плавления Растворимость в воде Log P	206-208?С 2090 мг/л 1,3
Предполагаемые свойства	Растворимость в воде Log P Log P Log S pka1 pka2 Заряд Количество акцепторов водорода Количество доноров водорода	7.12e-01 г/л -0,82 -0,78 -2,5 3,89 9,79 0 3 2

1.3 Фармакологические свойства

Миорелаксант с центральным механизмом действия группы производных хлорфенилмасляной кислоты.

Снижает повышенный тонус скелетных мышц, обусловленный преимущественно поражением спинного мозга. Баклофен угнетает кожные рефлексы и тонус мышц, незначительно снижает амплитуду сухожильных рефлексов. Фармакологическое действие препарата, возможно, обусловлено гиперполяризацией восходящих нервных волокон и угнетением как моносинаптических, так и полисинаптических рефлексов на уровне спинного мозга. Баклофен не влияет на процессы нервно-мышечной передачи. Поскольку применение баклофена в высоких дозах может обусловить угнетение функции ЦНС, не исключено влияние препарата на центры, расположенные супра-спинально.

1.4 Формы выпуска

Препарат выпускается в следующих лекарственных формах:

1. Таблетки

? Баклосан таблетки 10 мг; банка (баночка) полипропиленовая 50, пачка картонная 1; код EAN: 5903060004658; № П N014785/01, 2009-11-06 от Polpharma (Польша)

? Баклосан таблетки 25 мг; банка (баночка) полипропиленовая 50, пачка картонная 1; код EAN: 5903060004665; № П N014785/01, 2009-11-06 от Polpharma (Польша)

? Баклофен таблетки 10 мг; банка (баночка) полипропиленовая 50, пачка картонная 1; код EAN: 5903060000018; № П N014785/01-2003, 2003-02-07 от Polpharma (Польша).

? Баклофен таблетки 25 мг; банка (баночка) полипропиленовая 50, пачка картонная 1; код EAN: 5903060001879; № П N014785/01-2003, 2003-02-07 от Polpharma (Польша).

2...