Студенческий сайт КФУ - ex ТНУ » Учебный раздел » Учебные файлы »Медицина

BNP – мозговой натрийуретический пептид

Тип: реферат
Категория: Медицина
Скачать
Купить
История открытия BNP, обзор семейства натрийуритических пептидов. Химическая природа BNP: биосинтез, хранение и секреция. Транспорт рецепторов натрийуретических пептидов. Клиническое значение и физиологическое действие BNP. Терапия с использованием BNP.
Краткое сожержание материала:

Размещено на

Оглавление

  • История открытия BNP. Обзор семейства натрийуритических пептидов
  • Химическая природа BNP. Биосинтез, хранение и секреция
  • Синтез и процессинг proBNP
  • Транспорт НП (рецепторы натрийуретических пептидов)

Клиническое значение BNP (международные исследования)

  • Физиологическое действие BNP
  • Клиническое значение BNP
  • Терапия с использованием BNP
  • Заключение
  • Список литературы

История открытия BNP. Обзор семейства натрийуритических пептидов

BNP (brain natriuretic peptide) - мозговой натрийуретический пептид - один из представителей семейства натрийуретических пептидов. Открытие BNP

BNP был впервые выделен из мозга свиньи в 1988 г. Для выделенного пептида была определена аминокислотная последовательность (26 АК) и показана высокая степень гомологии аминокислотной последовательности (70%) с уже известным к тому времени ANP. Выделенный пептид обладал вазорелаксирующими свойствами, увеличивал натрийурез и диурез, вызывал понижение давления. Было показано, что BNP оказывает стимулирующее действие на гуанилатциклазу различных тканей крысы. На гладкомышечных клетках аорты быка было показано, что BNP связывается с рецепторами, для которых ранее было показано связывание с ANP. Таким образом, было установлено, что BNP действует на клетки-мишени сходным с ANP образом -- активируя внутриклеточную гуанилатциклазу.

В 1989 г. методом радиоиммунного анализа с использованием антител, полученных на BNP было показано, что BNP присутствует в плазме крови человека [1,С.257-260]. Дальнейшие исследования были направлены на установление аминокислотной последовательности BNP человека. Для этого была получена кДНК, кодирующая его предшественник (препрогормон), была определена нуклеотидная последовательность и по полученным данным предсказана аминокислотная последовательность предшественника BNP человека [2]. В 1990 г. из экстракта предсердий человека был выделен BNP [3]. Было установлено, что это пептид, состоящий из 32 АК. Кроме того, была установлена его аминокислотная последовательность, которая соответствовала С-концевому участку (с 77 по 108 АК) молекулы предшественника BNP, последовательность которого была предсказана по кДНК. В другом исследовании [4] было показано, что в предсердии человека кроме низкомолекулярной формы (4 кДа), соответствующей BNP, содержится также высокомолекулярная форма (13 -- 15 кДа), соответствующая форме предшественника гормона -- proBNP.

Вскоре были получены моноклональные антитела (МАт), специфичные к BNP человека [5], которые использовали в радиоиммунном анализе для измерения концентраций BNP в крови здоровых людей и людей с сердечной недостаточностью (СН). В этом исследовании было показано, что концентрация BNP в плазме людей с СН, увеличивается в зависимости от тяжести заболевания. Дальнейшие исследования были направлены на исследование возможности использования BNP в качестве маркера СН.

Кроме того, было показано, что N-концевой фрагмент молекулы предшественника натрийуретического пептида В (NT-proBNP) также может служить маркером данного заболевания. В последующие годы были разработаны иммунохимические методы измерения концентраций этих молекул в крови, которые используются в настоящее время в клинической практике для диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы, оценки степени тяжести заболевания и прогнозирования лечения [6,7].

Несмотря на схожесть ряда физиологических функций с другими членами семейства натрийуретических пептидов, он (BNP) обладает рядом самостоятельных функций, например, антипролиферативной в отношении компонентов соединительной ткани в сердце. В связи с этим появилась вероятность его использования в ряде патологических состояний для коррекции повреждений миокарда.. Некоторые из них имеют важное клиничекое значение и могут быть использованы в диагностических и терапевтических целях при заболеваниях сердечно-сосудистой системы [7].

Наиболее изученными из них являются ANP, BNP и CNP. Все они являются пептидными гормонами длиной в 28, 32 и 22 аминокислотных остатка, соответственно.

Хотя лучше всего известна важная роль, которую они играют в регуляции кровяного давления и гомеостаза сердечно-сосудистой системы, натрийуретические пептиды также оказывают влияние на многие виды тканей и разные системы органов. Вдобавок к их способности снижать объем крови ее давление через эффекты, оказываемые на почки и сосудистую систему, натрийуретические пептиды влияют на электрофизиологические явления в сердце, и на ЦНС, а также на сокращение гладких мышц в пищеварительной системе. Образование и поддержание структуры костей и мышц также находится под влиянием натрийуретических пептидов [8,9].

ANP и BNP - ключевые регуляторы гомеостаза водно-солевого баланса и поддержания периферического тонуса сосудов. Экспрессия и секреция ANP и BNP значительно увеличивается в ответ на патофизиологические стрессорные воздействия, такие как гипертония, гипоксия, инфекция, ишемия сердца, желудочковая гипертрофия, сердечная недостаточность и отторжение трансплантированного сердца [10].

Были разработаны радиоиммунологические и иммуносорбционные методы анализа, связанные с применением ферментов, для натрийуретических пептидов, которые сейчас широко применяются в качестве биомаркеров во многих клинических учреждениях, особенно при остром инфаркте миокарда и диагностировании сердечной недостаточности, а также для определения степени риска (стратификации) и контроля эффективности терапевтического лечения. Большинство методов анализа, используемых в клинических условиях на сегодняшний день, однако, не могут определить точно отдельные формы натрийуретических пептидов [11].

Химическая природа BNP. Биосинтез, хранение и секреция

Мозговой натрийуретический пептид

ВNP - полипептид, состоящий из 32 аминокислотных остатков. Основные источники его синтеза - желудочки и предсердия сердца (в основном), а также головного мозг (в намного меньших количествах) [8,9].

Рис.1

Характерной особенностью семейства НП является кольцевая структура, состоящая из 17 аминокислотных остатков (АК), образованная дисульфидной связью между двумя остатками цистеина [12]. ANP человека состоит из 28 АК, BNP из 32 АК, СNP из 22 и 53 АК [13]. BNP и ANP секретируются кардиомиоцитами и являются эндокринными гормонами. CNP синтезируется клетками эндотелия и является паракринным гормоном [14]. Также показано, что ANP, BNP и CNP синтезируются нервной тканью и участвуют в нейроэндокринной регуляции [13].

Действие НП (натрийуретических пептидов) реализуется за счет связывания с мембранными рецепторами, обладающими гуанилатциклазной активностью, на поверхности клеток-мишеней, что приводит к повышению внутриклеточной концентрации циклического гуанозинмонофосфата (cGMP) и активации cGMP-зависимых реакций.

Структура гена BNP. Регуляция транскрипции

Ген BNP человека расположен на первой хромосоме, состоит из трех экзонов и двух интронов (Рис. 2) [15]. Характерной особенностью мРНК BNP является наличие на 3' конце нетранслируемого участка, состоящего из повторов AUUUAА. Этот участок придает молекуле РНК нестабильность, увеличивая тем самым скорость ее обмена, что приводит к импульсному характеру синтеза BNP [15].

Рис. 2

Регуляция секреции BNP происходит в основном на уровне экспрессии гена. Повышение давления на стенки сердца служит сигналом к синтезу мРНК BNP и дальнейшему выбросу BNP из сердца. Было показано, что основным местом синтеза BNP у человека являются кардиомиоциты желудочков сердца [16]. Кроме того, небольшое количество пептида синтезируется в кардиомиоцитах предсердий и может запасаться вместе с ANP в гранулах [17].

Ген BNP экспрессируется преимущественно в ткани сердца. Экспрессия в других тканях организма, таких как мозг, почки, печень, легкие, скелетная мускулатура, происходит в значительно меньшей степени и составляет всего 1-3 % от уровня экспрессии гена BNP в сердце.

При искусственно вызванном инфаркте у мышей уровень транскрипции гена BNP в области инфаркта увеличивается примерно в 5 раз в течение последующих 48 часов. Кроме того, он остается на увеличенном уровне в течение последующих 3-4 недель. Также было установлено, что регуляторные элементы, отвечающие за увеличение уровня транскрипции, находятся преимущественно в проксимальной области промотера гена BNP. Была показана связь увеличенной экспрессии гена BNP с последовавшей через 3 недели после инфаркта реконструкцией ткани желудочков (увеличением массы ткани, растяжением камер сердца).

В другой работе [18] было показано, что в течение короткого времени после искусственно вызванного инфаркта у мышей наблюдается заметное усиление экспрессии гена BNP в желудочках сердца. При этом заметное увеличение синтеза BNP начинается уже через 12 часов. Что значительно раньше, чем для ANP. Таким образом, при увеличении нагрузки на стенку желудочка происходит увеличение синтеза мРНК BNP и, как следствие, увеличение BNP в кардиомиоцитах желудочков сердца. При помощи иммуногистохимических методов было показано, что в самой области некротической ткани и вокруг нее выживают миоциты, синтезирующие большее количество BNP. После инфаркта миокарда BNP синтезируется в основном в желудочках сердца. При СН в ответ на увеличение нагрузки на стенки сердца BNP секретируется...

Другие файлы:

Гастроинтестинальные гормоны
Характеристика эндокринных клеток желудочно-кишечного тракта. Характеристика гастроинтестинальных гормонов. Мотилин. Гастроингибиторный пептид (ГИП, G...

NT-proBNP - Диагностика и мониторинг сердечной недостаточности
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) – синдром, характеризующийся неспособностью сердечной мышцы обеспечить адекватный кровоток для обеспечения...

Патоморфология и экспертная оценка повреждений головного мозга при черепно-мозговой травме
В монографии рассматриваются актуальные вопросы черепно-мозговой травмы в различных ее аспектах. Впервые в отечественной литературе подробно излагаютс...

Фармакология действия на почки диуретических веществ
Альдостерон как генетический индуктор, специфика его воздействия на клетки организма, сферы применения и оценка эффективности. Натрийуретический эффек...

Мозговая атака
Виды метода мозгового штурма как процедуры группового креативного мышления. Правила, условия и этапы проведения мозговой атаки. Методы, основанные на...