Химиотерапевтические средства: антибиотики, их применение в медицине. Общая физико-химическая характеристика, фармакопейные свойства пенициллинов; промышленный синтез. Методики количественного определения ампициллина в готовых лекарственных формах.
Краткое сожержание материала:

Размещено на

Размещено на

Дипломная работа

Разработка методики количественного определения ампицилина в таблетках по реакции с дипероксикарбоновой кислотой

Содержание

Введение

Глава 1.

1.1 Химиотерапевтические средства. Антибиотики

1.1.1 Пенициллины, химическая структура и методы получения

1.1.2 Промышленный синтез ампициллина

1.1.3 Общая физико-химическая характеристика пенициллинов и их применение в медицине

Ампициллин

Ампициллина натриевая соль

1.2 Биологические методы анализа антибиотиков

1.3 Фармакопейный анализ пенициллинов (общие методы)

1.3.1 Методы количественного определения ампициллина

Глава 2. Экспериментальная часть

2.1 Методы измерения и реактивы

2.2 Полученные результаты и их обсуждение

Выводы

Литература

Введение

Несмотря на появление новых групп противомикробных лекарственных средств, антибиотические препараты продолжают занимать важное место в терапии инфекционных заболеваний и сегодня. В частности, среди производимых в Украине лекарственных форм пенициллинов, широкое распространение приобрел стойкий к гидролизу полусинтетический препарат - ампициллин. Благодаря дополнительной активности по отношению к граммнегативной флоры, на которую не действует препарат природного происхождения бензилпенициллин, он считается антибиотиком широкого спектра действия, пригодным для применения per os при заболеваниях вызванных смешанной инфекцией.

Данная работа посвящена разработке принципиально новой методики количественного определения ампициллина тригидрата и ампициллина натриевой соли в готовых лекарственных формах, основанная на реакциях окисления и пергидролиза их посредством нового реагента дипероксидикарбоновых кислот.

Глава 1

1.1 Химиотерапевтические средства. Антибиотики

Начало применения в медицинской практике пенициллина (1940-1941 гг.) открыло новую эру в лечении инфекционных болезней. Стало возможным эффективно и относительно быстро лечить пневмонию, эмпиему плевры, абсцесс легкого, кишечные инфекции, пиелонефрит, перитонит, раневые и другие инфекции. Вслед за пенициллином быстро стали появляться другие антибиотики. Оказалось, что продуцентами антибиотиков являются не только плесневые грибы ряда Penicillium, но также лучистые и другие грибы. В 1943 г. из лучистого гриба Ctreptomyces globisporus был выделен стрептомицин (и впервые введен термин антибиотик; (С. Ваксман). Из Ctreptomyces Aurepfaciens был выделен первый тетрациклиновый антибиотик - ауреомицин (хлортетрациклин). Из гриба Cephalosporinum acremonium был выделен первый цефалоспориновый антибиотик (цефалоспорин С) и т.д.

В дальнейшем стали получать не только природные, но и полусинтетические антибиотики, меняя структуру природных антибиотиков, а отдельные антибиотики получать путем полного химического синтеза.

Широкие исследования по созданию новых антибиотиков имели целью:

а) получения средств, еще более активных, чем пенициллин, с более широким спектром противомикробного действия и соответственно эффективных при более широком круге заболеваний;

б) получение средств, устойчивых к действию желудочного сока и эффективных (в отличие от бензилпенициллина) не только при парентеральном, но и при пероральном применении;

в) получение антибиотиков, действующих на микроорганизмы, устойчивые к действию пенициллина (а также других антибиотиков).

Как оказалось, при повторном применении пенициллина относительно быстро появляются резистентные штаммы микроорганизмов, устойчивых к действию антибиотика. Выяснилось, что развитие резистентности связано в основном с выработкой микроорганизмами специфических ферментов, разрушающих молекулы антибиотиков и лишающих их антимикробной активности. Возникла необходимость в преодолении развития устойчивости микроорганизмов и эта задача была в определенной мере решена созданием антибиотиков с модифицированными молекулами и комбинированных препаратов, сочетающих антибиотики с соединениями, инактивирующими эти ферменты.

В результате проведенных работ медицинская практика располагает в настоящее время десятками высокоэффективных антибиотиков [1,2].

Первоначально антибиотики делили на группы исходя из источников их выделения (пенициллины, стрептомицины, цефалоспорины и др.) или их химического строения (тетрациклины, аминогликозиды, макролиды, полиеновые). Современная классификация предусматривает их деление на следующие группы 1-5]:

а) -лактамы

б) Аминогликозиды

в) Тетрациклины

г) Макролиды и азалиды

д) Линкомицины

е) Препараты группы левомицина

ж) Полимиксины

з) Антибиотика разных групп

В отдельные группы выделились: а) противотуберкулезные антибиотики; б) противогрибковые антибиотики; в) противоопухолевые антибиотики.

Непрерывно продолжается поиск и изучение новых антибиотиков [6].

а) -Лактамы

К -лактамам относится большая группа антибиотиков, молекулы которых содержат -лактамное кольцо (пенициллины, цефалоспорины, цефамицины, карбапенемы, монобактамы и др.).

Общая структура лактамного кольца

Все они обладают высокой антимикробной активностью, однако ко многим из них относительно быстро развивается устойчивость микроорганизмов, обусловленная выработкой ими специфических ферментов -лактамаз (пенициллиназ), гидролизующих -лактамное кольцо антибиотиков, что лишает их антимикробной активности и приводит к развитию резистентных штаммов микроорганизмов.

Некоторые -лактамные антибиотики, полученные полусинтетическим путем (оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, метициллин и другие пенициллины, новые поколения цефалоспоринов и др.) устойчивы в отношении -лактамаз и действуют на штаммы резистентных микроорганизмов.

В последнее время созданы специфические ингибиторы -лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам), комбинированное применение которых с антибиотиками, повышает устойчивость и активность последних.

Эти соединения подобно -лактамным антибиотикам содержат лактамное кольцо (см. формулы бензилпенициллина и других пенициллинов, цефалоспоринов и др.). Они захватываются -лактамазами, следствием чего является необратимое ингибирование этих ферментов и при сочетании их с антибиотиками последние имеют возможность полностью проявлять свое антимикробное действие; их активность и спектр действия даже несколько увеличивается.

Сами ингибиторы -лактамаз обладают весьма слабой антимикробной активностью.

На основе использования ингибиторов -лактамаз в последнее время создан ряд высокоэффективных комбинированных антибиотических препаратов (уназин, аутментин, тазоцим и др.) [6].

1.1.1 Пенициллины, химическая структура и методы получения

Структурной основой лекарственных препаратов природных и полусинтетических пенициллинов является 6-аминопенициллановая кислота, которая включает конденсированные тиазолидиновый (А) и лактамный (В) циклы:

Лактамный цикл впервые обнаружен в природных пенициллинах и отличается большой лабильностью к воздействию различных факторов.

Специфичность биологической активности пенициллинов прежде всего обусловлена наличием в молекуле тиазолидинового и в-лактамного циклов. Расщепление одного из них приводит к полной потере активности. Важная роль в сохранении антибактериальной активности принадлежит также пространственной конфигурации молекул пенициллинов. Характер группировок, присоединенных к гетероциклической системе в положениях 2 и 3, не оказывает заметного влияния на биологическую активность. Различную химическую структуру может иметь радикал, замещающий атом водорода в аминогруппе, которая присоединена к лактамному циклу в положении 6. Это позволило получить ряд высокоактивных полусинтетических аналогов более устойчивых, чем природный пенициллин.

Получение большинства природных антибиотиков основано на биосинтезе, осуществляемом в клетке микроорганизма. Микробная клетка выполняет роль сложнейшей химической лаборатории, в которой происходят очень тонкие процессы, не доступные пока для органического синтеза. Причем для их проведения не требуется новых высоких температур, повышенного давления, катализаторов.

Получение антибиотиков с помощью микробиологического синтеза включает такие основные этапы, как изыскание высокопроизводительных штаммов продуцентов, подбор питательных сред, процесс ферментации, выделение и очистку антибиотика.

Для производства антибиотиков очень важно изыскание высокопроизводительных штаммов микроорганизмов - антагонистов, которые образуют вещества, бактериостатически действующие на болезнетворные микробы. Отобранные наиболее активные образцы подвергают селекции. Ча...