Використання циклодекстринів в фармації

Властивості і застосування циклодекстринів з метою підвищення розчинності лікарських речовин. Методи одержання та дослідження комплексів включення циклодекстринів. Перспективи застосування комплексів включення в сучасній фармацевтичній технології.
Краткое сожержание материала:

Размещено на

Міністерство освіти і науки, молоді та спорту України

Харківський Національний Університет імені В.Н.Каразіна

Курсова робота

тема: Використання циклодекстринів в фармації

Харків 2011



Вступ

Здатність циклодекстринів утворювати комплекси з речовинами різної хімічної природи, можливість вдосконалення властивостей лікарських засобів визначають пильну увагу дослідників до робіт щодо використання даної групи речовин в фармації.

Ці дослідження було розпочато в 50-60 роках XX століття та присвячено в основному вирішенню наступних питань:

стабілізація лікарських засобів;

зміна агрегатного стану;

покращення біофармацевтичних показників;

зміна фізико-хімічних властивостей.

В наш час спостерігається різке збільшення числа наукових публікацій та патентів, пов'язаних з дослідженням циклодекстринів та пропозиціями щодо практичного використання останніх в фармації. Разом з тим аналіз літератури в цій галузі дозволяє зробити висновок про ряд переваг, отриманих з лікарськими засобами при комплексоутворенні з циклодекстринами. Значною перевагою застосування циклодекстринів в фармації є простота отримання комплексів з лікарськими речовинами та можливість використання з цією метою обладнання виробництв, що випускають лікарські форми. Виникає ряд спірних питань, пов'язаних з токсичністю та здатністю до перенесення комплексів ЦД з лікарськими засобами при різних шляхах введення в організм, можливою появою побічних ефектів, протипоказаннями при деяких захворюваннях.

Таким чином, в даній роботі розглядаються питання, пов'язані з використанням циклодекстринів в фармацевтичній технології для покращення фізико-хімічних, біофармацевтичних характеристик лікарських препаратів, фармакокінетикою та токсикодинамікою в організмі тварин, впливу комплексоутворення лікарських засобів, технології одержання на їх біодоступність, фармакологічну активність та переносимість.

1. Літературний огляд

1.1 Властивості і застосування циклодекстринів з метою підвищення розчинності лікарських речовин

Сучасні технології і різноманіття допоміжних речовин з широкими параметрами властивостей дозволяють в значній мірі варіювати характеристики лікарських речовин при включенні їх в лікарську форму, забезпечуючи спрямовані розробки компонентів та технологій для створення лікарських препаратів з бажаними фармакокінетичними і терапевтичними властивостями.

Однією з основних біофармацевтичних характеристик, що багато в чому визначає біоеквівалентність препарату, вважається розчинність лікарської речовини []. Розчинність багато в чому визначає можливість створення лікарської форми з ефективною дозою лікарського засобу, кінетику вивільнення його з лікарської форми, швидкість і повноту всмоктування. Особливо гостро ця проблема стоїть при створенні препаратів на основі лікарських засобів з обмеженою розчинністю.

В даний час розроблені і використовуються різні шляхи підвищення розчинності лікарських речовин: використання спеціальних допоміжних речовин - промоторів всмоктування, солюбілізація, отримання твердих дисперсних систем, включення в ліпосоми, нанокапсули та інші []. До числа таких методів відноситься також включення лікарських засобів у комплекс ціклодекстрину [].

Циклодекстрини являють собою олігосахариди, утворені в результаті ферментативного розкладання крохмалю. Фермент циклодекстринглікозілтрансфераза продукується різними мікроорганізмами, особливо Bacillus macerans. Залежно від умов реакції циклодекстрини містять 6, 7 або 8 ланок глюкози, з'єднаних а - (1,4) зв'язками. Такі з'єднання відомі як б-, Я- і г-циклодекстрини [].

На рис. 1 представлена форма Я-циклодекстрину.

Рисунок 1 Структурна формула Я-циклодекстрину

Циклодекстринове кільце гідрофільне зовні і порівняно стійке всередині. У рідкому або твердому стані молекули циклодекстрину здатні до формування зв'язків з іншими молекулами. Ці сполуки виявляють нові фізико-хімічні властивості, не характерні для речовин окремо [10, 12, 13, 15, 16]. Виявляються наступні зміни: стійкість до нагрівання і окислення, збільшення розчинності і біодоступності, що на кінець, призводить до збільшення терапевтичної ефективності [2, 5, 6, 17 - 19].

У таблиці 1 наведені основні властивості циклодекстринів.

Таблиця 1 Основні властивості та параметри циклодекстринів

Циклодекстрин	Кількість ланок глюкози	Молекулярна маса	Розчинність у воді, г в 100 мл	Внутрішні розміри (Е)
				глибина	внутрішній діаметр	зовнішній діаметр
б-	6	972	14,50	7,9 -8,0	4,7 - 5,2
Я-	7	1135	1,85	7,9 -8,0	6,0 - 6,4
г-	8	1297	23,20	7,9 -8,0	7,5 - 8,3



З природних циклодекстринів перспективне значення набув лише Я-циклодекстрин в силу своєї доступності, б- і г-циклодекстрини у даний час дуже дорогі [12, 13, 20]. У той же час слід відмітити, що широке застосування Я-циклодекстрину обмежується його низькою розчинністю, яка різко збільшується при нагріванні, допускаючи легку рекристалізацію при подальшому охолодженні. З середини 80-х років було розпочато дослідження з отримання різних похідних циклодекстрину [3, 20]. Серед них найбільш перспективні гідроксиалкільні похідні: гідроксиетильні і гідроксипропільні. Для цих речовин характерно: висока розчинність і відсутність гемолітичної активності, відсутність гострої та хронічної токсичності, ембріотоксичності, тератогенної і мутагенного дій. Дослідження проводилися як на тварин, так і на добровольцях. Мутагенну дію вивчали за стандартною методикою на культурі Salmonella thyphimurium. Для розчинів цих речовин характерна дуже висока термостабільність і дуже низька в'язкість. В даний час розроблена нескладна технологія отримання Я-циклодекстрину, виробництво якого налагоджено в багатьох країнах світу.

Включення молекули лікарської речовини в молекулу циклодекстрину є по суті істинною молекулярною капсуляцією, що призводить до значних змін фізико-хімічних, і навіть біологічних властивостей молекули лікарської речовини, а саме: збільшення стабільності молекул, зниження летючості, поліпшення їх розчинності і біодоступності [2, 5, 6 ,17 - 19]. Одна з найбільш цікавих властивостей циклодекстринів - їх здатність до утворення складних сполук з великою кількістю різноманітних молекул, які, мабуть, повинні відповідати одній умові, а саме, бути повністю або, нарешті, частково сумісні з кільцем циклодекстринів [2, 1, 13, 15, 16, 21, 22]. Цікавий механізм утворення включень. Такий тип включення називається "господар - гість". У вільному стані порожнину циклодекстрину заповнена водою, яка витісняється гідрофобною сполукою. Гідрофобна молекула орієнтується так, щоб контакт між її гідрофобною частиною і молекулярної порожниною циклодекстрину був максимальний. Гідрофільна частина включається молекули залишається поза порожниною циклодекстрину, забезпечуючи контакт з гідроксильними групами циклодекстрину, що пояснює наявність водневих зв'язків. Таким чином, взаємодія циклодекстрину з лікарськими речовинами відбувається за рахунок гідрофобної взаємодії, ван-дер-ваальсових сил і утворення водневих зв'язків [9, 13, 23].

1.2 Методи одержання та дослідження комплексів включення циклодекстринів з лікарськими речовинами

Залежно від властивостей включається речовини існує кілька методик отримання комплексів включення.

Метод співосадження. Розчин лікарської речовини додається до насиченого розчину циклодекстрину в еквімолярних співвідношеннях і перемішується протягом декількох годин або декількох діб. Потім розчинник видаляють за допомогою ліофільного сушіння або випарювання.

Метод "замішування". Лікарська речовина разом з циклодекстрином розтирається в присутності розчинника до повного видалення розчинника.

Метод диспергування. Лікарська речовина разом з циклодекстрином розтирається без додавання розчинника.

Серед різних методів вивчення взаємодії циклодекстрину з лікарською речовиною найбільшого поширення отримав метод "фазової розчинності" [6, 13, 17, 24 - 27]. Це пов'язано з тим, що взаємодія з циклодекстрином практично завжди призводить до зміни розчинності лекарської речовини і, як правило, до її поліпшення. Для вивчення взаємодії...